分子靶向治疗致迟发性咽瘘一例
抽象的
用于治疗癌症的分子靶向药物可能会导致一些罕见且严重的不良事件，例如伤口愈合延迟。根据所用的抗癌药物，可能建议在手术前后暂时停药以避免并发症。一旦手术切口愈合并完全闭合，伤口很少会裂开，因为在手术后几个月到几年内开始进行分子靶向治疗。在这里，我们旨在描述两名患者中一种罕见的咽皮肤瘘并发症，该并发症被认为是由分子靶向治疗引起的。
病例 1 是一名 64 岁的亚洲男性，他在因喉癌接受全喉切除术后 3 个月出现了延迟性咽皮肤瘘。推测与用于治疗复发性胃癌的血管内皮生长因子受体抑制剂雷莫芦单抗有关。病例 2 是一名 71 岁的日本男性，他在因咽癌接受全喉切除术后 2 年零 1 个月出现了延迟性咽皮肤瘘。推测与用于治疗慢性粒细胞白血病的血小板衍生生长因子受体 α 抑制剂伊马替尼有关。
虽然晚期药物性吻合口漏的发生率很低，但一旦发生，就会使患者长时间无法进食，并干扰适当的癌症治疗。在本报告中，我们展示了这两名患有这种罕见并发症的患者的详细信息，这可能有助于积累有关该主题的重要数据。
背景
近年来，癌症研究在分子水平上取得了长足进展。具体而言，针对某些分子机制的分子靶向药物的开发和临床应用正在迅速推进。分子靶向治疗的发展有助于延长多种恶性肿瘤患者的生存期 [1,2]。与此相反，人们已经发现了各种与传统细胞毒性抗癌药物不同的分子靶向药物特有的不良事件。例如，皮疹和手足综合征是常见的不良事件，发生率分别为西妥昔单抗和索拉非尼的 ≥ 80% [3]。此外，尽管发生率较低，但严重不良事件的发生率约为 1.5–2%，如吉非替尼相关的间质性肺病 [4] 和曲妥珠单抗相关的心脏功能障碍 [5]，需要引起注意和认识。
伤口愈合延迟也是分子靶向药物引起的一种罕见但严重且危及生命的不良事件 [6,7]。正常情况下，当组织受损时，各种伤口愈合因子都会释放出来促进细胞生长和血管生成，从而使受损组织再生。血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 是在伤口愈合过程中发挥重要作用的关键因子 [8,9]。因此，如果这些因子受到抑制，可能会出现伤口愈合延迟。事实上，使用 VEGF 抑制剂贝伐单抗会诱发吻合口漏和瘘管形成等不良事件，导致伤口愈合延迟 [10,11]。此类不良事件的发生率很低，约为 1-2% [10]。然而，由于这些不良事件可能导致严重后果，因此应在手术前后 6-8 周停用致病药物 [6,7,11]。
有几篇文章报道了分子靶向药物引起的手术伤口分离，该伤口在手术后数月至数年愈合并完全闭合 [12,13,14]。本文，我们报告了两例考虑由分子靶向治疗引起的延迟性咽部皮肤瘘病例。
病例介绍
一名 64 岁的亚裔男性，2014 年因食管癌接受顺铂/5-氟尿嘧啶 (FU) 联合放疗 (60 Gy，23 次)。2018 年 1 月，患者因喉癌接受 70 Gy（35 次）顺铂放化疗。2018 年 6 月，患者因胃癌接受全胃切除术和术后辅助化疗（卡培他滨/奥沙利铂）。2018 年 10 月，因喉癌复发实施全喉切除术。术后无伤口问题，术后 1 周开始口服，伤口进展顺利。随后，2018 年 11 月胃癌复发，开始使用雷莫芦单抗和紫杉醇联合治疗。 2019 年 1 月（上次手术后 3 个月），全喉切除术皮肤切口突然开始漏唾液，没有任何警告信号，例如发红、脓肿形成或皮肤溃疡（图 1a）。诊断为全喉切除术 3 个月后出现的延迟性咽皮肤瘘。尽管因怀疑不良事件由药物引起而停用雷莫芦单抗，但瘘管继续增大（图 1b）。采用各种保守治疗，例如抗生素、停止经口摄入、肠内喂养和负压伤口治疗。2019 年 2 月（瘘管形成后 1 个月），采用胸大肌皮瓣重建手术关闭瘘管。然而，手术后不久，在与之前瘘管不同的部位出现了新的瘘管。新瘘管再次采用相同的保守方法治疗。对新瘘管进行了约 7 个月的反复保守治疗，并于 2019 年 8 月（第一个瘘管出现 7 个月后）进行了第二次胸大肌皮瓣重建手术。随后瘘管没有复发，但从第一个瘘管出现到完全闭合花了 8 个月（图 1c）。8 个月内，他无法口服任何东西，也无法接受胃癌化疗。该患者在第一次胃癌复发手术前使用雷莫芦单抗 2 个月，全喉切除术后 3 个月出现咽皮瘘。瘘管难以治愈，8 个月后完全闭合。实验室检查结果显示有贫血、低白蛋白血症、体重过轻、甲状腺功能减退等（表1），但考虑到发病时间较晚，为术后3个月，判断为雷莫芦单抗（VRGF受体（VEGFR）抑制剂）的并发症。
图 1
患者 1 的瘘管。a咽皮肤瘘（全喉切除术后 3 个月）。b尽管停止使用雷莫芦单抗，但瘘管仍继续增大。c通过两次重建手术完全闭合瘘管（瘘管首次出现后 8 个月）
一名 71 岁的日本男性于 2014 年 3 月因口腔癌接受了舌部分切除术、颈部解剖术及皮瓣重建术。2019 年 4 月，因喉癌实施了部分咽切除术、全喉切除术、颈部解剖术及皮瓣重建术。术后 1 周开始口服，手术继续，无任何伤口并发症。后来他患上了慢性粒细胞白血病，并于 2021 年 1 月开始使用伊马替尼。2021 年 5 月（距离上次手术 2 年零 1 个月），全喉切除术皮肤切口突然开始漏唾液，没有任何症状，例如发红、脓肿形成或皮肤溃疡（图 2a）。这被判断为全喉切除术后 2 年多出现的延迟性咽皮肤瘘。即使停用伊马替尼后，瘘管仍继续增大 1 周（图 2b），但停药 10 天后开始缩小。瘘管在负压伤口治疗 2 个月后闭合（图 2c）。该患者在因慢性粒细胞白血病手术前使用伊马替尼 2 个月。咽皮肤瘘在全喉切除术后 2 年才出现。实验室数据检测到轻度贫血（表 1）。因此，该病例被判断为使用 PDGF 受体（PDGFR）抑制剂伊马替尼治疗的并发症。
图 2
患者 2 的瘘管。a咽部皮肤瘘（上次手术后 2 年零 1 个月）。b尽管停止使用伊马替尼，但瘘管仍继续增大。c通过负压伤口治疗保守治疗，瘘管完全闭合（从瘘管首次出现到现在 2 个月）
讨论和结论
咽皮瘘是喉切除术后的主要并发症之一[15,16,17]，文献报道的发生率为 7.4% 至 58.0% [15,16]。然而，瘘管通常发生在术后中位数为 9-20 天（范围：2-28 天）[16,18]；因此，术后数月以上发生的咽皮瘘极为罕见。咽皮肤瘘是常见的病例，大约需要 9-20 天才能形成。一项荟萃分析表明，先前接受过放射治疗 [15,17]、贫血 [15,17]、手术切缘阳性 [15,17]、肿瘤位于声门上亚部位或下咽部 [15,17] 和慢性阻塞性肺病 [17] 均被报告为危险因素。同时，到目前为止，仅报告了一例与我们的情况相似的术后很长时间才形成瘘管的病例 [13]。如上所述，在瘘管形成延迟这一不寻常的病例中，很难应用与正常咽皮肤瘘形成有关的相同危险因素。因此，在本病例中，VEGF 和 PDGF 抑制剂被认为在抑制伤口愈合方面具有很强的作用。
在使用分子靶向药物阻断对伤口愈合至关重要的 VEGF 和 PDGF 相关信号通路时，必须考虑伤口并发症的风险。建议在手术前后约 2 周至 2 个月暂停用药，具体取决于每种药物的半衰期，以避免伤口相关并发症的风险 [6]。已经使用此类分子靶向药物的患者在手术后可能难以实现伤口愈合。在这种情况下，可以提前假设伤口愈合延迟的风险，并在安全的停药期后计划手术，从而降低伤口重新裂开的发生率 [11]。相反，在手术后使用该药物的患者中，愈合的伤口可能会因为使用药物而重新裂开。
然而，如本病例所示，对于数月至数年前接受手术且手术伤口完全闭合的患者，即使该药物与伤口愈合并发症的风险有关，预测因使用分子靶向药物而导致的延迟性伤口再裂开的情况非常罕见且困难。曾有报道指出，有患者因使用分子靶向药物而导致伤口延迟裂开。此前曾报道过结直肠癌手术 33 个月后使用贝伐单抗导致吻合口漏 [12]。据报道，在全咽喉食管切除术后使用卡博替尼 23 年后出现了咽皮肤瘘 [13]。此外，有报道称，一名有皮肤伤口的患者在伤口愈合 4 年后，使用伊马替尼后出现了一个大的深溃疡 [14]。
第一例患者使用的药物是雷莫芦单抗，它是一种与 VEGFR 结合的单克隆抗体，用于治疗复发性胃癌和结肠癌。雷莫芦单抗给药后报告的不良事件发生率很低（1-2%），包括伤口愈合延迟和瘘管形成 [19,20]。第二例患者使用的药物是伊马替尼，它是一种 PDGFR 抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病。据报道，伊马替尼给药导致皮肤病（水肿和皮疹）的发生率很高 [21]，但尚未发表关于伤口愈合延迟或瘘管形成发生率的报告。伊马替尼已被证明可有效治疗瘢痕疙瘩，因为它可以减少成纤维细胞和胶原蛋白的形成 [22]。有人推测，伊马替尼的使用可能会导致伤口重新裂开的延迟，因为伤口中的成纤维细胞和胶原蛋白数量减少。
随着抗癌药物的发展，癌症治愈率不断提高，癌症幸存者的数量不断增加。由于生存期延长，一生中患多种癌症和接受各种癌症治疗的概率也随之增加。此外，近年来，由于抗癌药物治疗的使用急剧增加，癌症治疗策略变得更加复杂。与这些治疗相关的不良事件也变得复杂，并且已经报告了一系列新的意想不到的并发症。
抗癌药物治疗与各种不良反应的措施同时实施。但是，对于与几个月至几年前通过手术治疗的先前癌症不同的新癌症，可能会开始使用抗癌药物，例如 VEGFR 或 PDGFR。在这种情况下，人们担心可能会在未评估先前手术对伤口的风险的情况下使用这些药物。尽管吻合口漏很少见，但会导致长时间无法进食，并干扰适当的癌症治疗。本报告中的两例是药物引起的迟发性咽皮肤瘘。必须阐明这种非常罕见的并发症的详

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