儿童头颈部纤维瘤病：1例报告及文献综述
抽象的
纤维瘤病是一种中期肿瘤，很少发生在儿童头颈部。对于纤维瘤病，手术完全切除的价值毋庸置疑。然而，对于儿科患者，外科医生可能经常担心进行大面积切除，因为这可能会引起功能性发病。一些研究报告称，边缘状态与复发之间缺乏相关性。因此，我们重点讨论了手术边缘的状态，并讨论了我们的研究结果。
我们报告了一个不寻常的病例，一名 9 个月大的日本女孩在来我们医院之前，曾在另一家医院接受过两次舌纤维瘤减瘤手术和化疗。我们进行了部分舌切除术，同时进行了局部皮瓣重建，并实现了微观完全切除。我们还回顾了关于儿童头颈部纤维瘤的现有文献。
我们描述了儿科难治性纤维瘤病的成功治疗案例。综述结果表明，对于患有纤维瘤病的儿科患者，一些显微镜下肿瘤切除不完全的患者，通过手术治疗往往是可以接受的。
背景
根据世界卫生组织对头颈部肿瘤的分类 [1]，纤维瘤型纤维瘤病 (DF) 被定义为具有低度恶性潜能的软组织边缘性肿瘤。DF 的特点是局部侵袭性强，局部复发率约为 20 ％，但不会转移 [1]。DF 的年发病率估计为每 100,000 人中有 0.2 至 0.4 人 [2]。在 DF 病例中，7% 至 15% 的肿瘤发生在头部和颈部 [1,3,4]。一篇关于欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC)/软组织和骨肉瘤组对 DF 的立场的论文报告称，“观察等待策略”是所有人群中 DF 治疗的首选，如果术后发病率可以接受，则应考虑将明确边缘的切除术作为治疗选择 [5]。尽管完全切除肿瘤（阴性微观边缘，CR）被认为是其他治疗方法无法控制的 DF 患者成功治疗的参考标准，但由于存在重要结构，头颈部切除通常很困难 [6]。儿科患者中这个问题更加严重。对于非手术治疗无法控制的 DF 儿童患者，外科医生有时会担心进行广泛切除，因为术后发病率很高。当大型肿瘤靠近重要结构时，具有足够安全范围的手术可能具有挑战性。虽然已经报道了一些不完全切除或未手术的成功病例 [7–12]，但尚未报道治疗策略的随机试验。
我们认为，许多外科医生在如何决定对患有 DF 的儿科患者进行消融方面经验有限。因此，我们查阅了现有文献，以确定可能影响儿童 DF 治疗决策的各种因素。特别是，我们关注边缘状态与疾病状况之间的相关性，以及微观不完全切除术（微观阳性边缘但没有残留大体肿瘤；MIR）和大体不完全切除术之间的疾病状况是否存在差异。作为我们研究的一部分，我们纳入了一个涉及一名 9 个月大的日本女孩的病例，该女孩患有舌部 DF，在我们的口腔颌面外科部门接受了手术治疗。
病例介绍
一名 9 个月大的日本女孩因舌头上长肿瘤被转诊至我们医院。她的家人在 3 个月大时发现她舌头上有肿块。她在另一家医院接受了两次减瘤手术和药物治疗，包括 NSAIDs、长春花碱加甲氨蝶呤以及长春花碱加放线菌素-d。对切除的标本的分析导致她在 7 个月大时诊断为 DF。但肿瘤未得到控制。当她被送往我们医院时，肿瘤迅速增大，一部分从嘴里弹出（图 1）。她无法完全闭上嘴，但没有观察到吞咽功能障碍和上呼吸道感染。她的吞咽功能与未患侧的抽搐相辅相成。她没有任何与 DF 相关的疾病史。全身 CT 检查未发现任何其他肿瘤病变的迹象。根据放射学检查和临床病程，我们决定实施根治性手术。增强磁共振成像 (MRI) 显示肿块（图 2）。在全身麻醉下，实施了 5 毫米安全范围的部分舌切除术，同时进行了局部皮瓣重建（图 3）。切除后，在小心保留术后功能的同时，进行了一期伤口缝合，未进行任何移植。我们在手术标本的病理检查中确认了微观 CR。她的术后恢复非常好，没有观察到进食障碍或发声障碍等功能性疾病。一年后她没有复发的迹象（图 4）。
图 1
由于部分肿瘤位于口腔外，患者无法完全闭合口腔，肿瘤最大直径达5厘米
图 2
a磁共振成像（MRI）显示右侧巨大肿块，造影增强。b矢状面MRI未显示舌根浸润的可能性。箭头表示造影增强的肿瘤区域
图 3
a 进行了具有 5 毫米安全范围的部分舌切除术。b 我们同时进行了局部皮瓣重建，并将未受影响侧的前舌旋转到受影响侧的舌缺损中
图 4
术后一年的口内发现
讨论
我们通过搜索 PubMed 并使用关键词“纤维瘤”、“纤维瘤病”和“小儿”对文献进行了回顾。当我们进行横断面搜索时，我们发现了 1982 年至 2015 年间的 97 篇文章。既定的排除标准如下：未描述个案细节、患者年龄 > 19 岁、报告不是用英语撰写的、肿瘤部位不在头颈部。我们在所有病例中检查了以下因素：年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、治疗、边缘状态、复发、并发症、疾病状况和随访时间。与边缘状态相关的描述性术语不完全切除 (MIR)、残留肿瘤、阳性和 CR 定义如下：MIR，微观阳性边缘但没有残留大体肿瘤；残留肿瘤，残留大体肿瘤；阳性，阳性切除边缘，但我们无法确定它是 MIR 还是残留肿瘤；CR，阴性微观边缘；和 NR，未显示数据。这些案例都经过了详细审查并在本案例报告中进行了讨论。
我们确诊了 141 名头颈部 DF 患者 [7,8,13–72]。诊断年龄从出生至 18 岁不等，平均年龄为 4 岁 3 个月。92% 的病例（67 名男性和 63 名女性）报告了患者的性别。至于肿瘤部位，大多数肿瘤来自下颌骨（25%）。其他部位如下：下颌下区、颞下窝、颈部、气管周围区和椎旁区。表 1 列出了肿瘤部位列表。我们能够确定 78 名（55%）患者的肿瘤大小。平均肿瘤大小为 43.6 毫米（范围为 5 至 100 毫米）。治疗期间，125 名（88.6%）患者接受了手术，其余患者仅接受化疗（12 名患者）、观察等待策略（3 名患者）或放化疗联合治疗（1 名患者）。125 名患者中，78 名（62.4%）确定了边缘状态。MIR、残留肿瘤、阳性状态和 CR 的患者人数分别为 24、19、19 和 16。125 名接受手术的患者中，34 名（27.2%）出现复发。最常见的边缘状态是残留，发生在 14 名患者中。阳性状态、MIR、CR 和 NR 的患者人数分别为 7、8、1 和 4（图 5）。13 名患者详细确定了术后并发症。咬合困难是最常见的并发症（n=6）。两例患者因放射治疗而出现继发性乳头状癌。确诊为骨髓炎（2 例）、面神经切断导致的轻度上睑下垂（1 例）、颈部活动受限（1 例）和 Claude–Bernard–Horner 综合征（1 例）。140 例患者中，126 例确诊为疾病状态（图 6）。15 例患者的详细信息未报告。97 例患者无疾病证据 (NED)。15 例患者病情稳定 (SD)、6 例患者部分缓解 (PR)、5 例患者病情进展 (PD) 和 3 例患者死亡。平均随访时间为 53.3 个月（范围：2 至 298 个月）。
图 5
复发患者的边缘状态和疾病状况的详细信息。CR 完全切除，DOD 因疾病死亡，MIR 微观不完全切除，NED 无疾病证据，NR 无报告，PD 进展性疾病，阳性 MIR 或残留，PR 部分反应，残留 大体不完全切除，SD 稳定疾病
图 6
所有患者的疾病状况（n=141）。DOD因病死亡，NED无疾病证据，NR无报告，PD疾病进展，PR部分缓解，SD疾病稳定
复发患者最常见的肿瘤部位是颈椎旁区域（7 例）。其次是颈部（5 例）。我们可以识别的其他部位如下：气管周围区域、颞下窝、下颌下区域和舌头。复发患者的所有肿瘤部位列于表 1 中。每种边缘状态的复发率分别为 MIR，24 例中 7 例（29.1%）；残留，19 例中 14 例（73.6%）；阳性，19 例中 8 例（42.1%）；CR，16 例中 1 例（6.2%）（图 7）。有 29 例患者具有阳性边缘且无复发；此处使用的“阳性”状态包括 MIR、残留和阳性状态。这些患者的辅助治疗如下。对于无复发的 MIR 患者（n=15），进行了观察（n=9）、化疗（n=4）和放疗（n=2）。对于无复发的残留肿瘤患者（n=4），所有患者均自发消退。对于无复发的阳性患者（n=10），进行了观察（n=3）、仅化疗（n=5）和给予 NSAID 加化疗（n=2）。
图 7
每种边缘状态的复发次数。CR完全切除、MIR显微镜下不完全切除、NR无报告、阳性显微镜下不完全切除或残留大体不完全切除、残留大体不完全切除
在复发患者中，边缘状态（n=31）与疾病状况的关系确认如下（图8）。在MIR（n=7）病例中，7例患者中有6例（85.7%）由于进行了第二次手术而出现NED。7例SD患者中1例仅接受了化疗。在残留肿瘤（n=14）病例中，有2例患者出现NED，7例患者出现SD，2例患者出现PR，2例患者出现PD，1例患者死亡。仅14.2%的患者显示受控的NED。在阳性状态（n=9）病例中，有2例患者出现NED，5例患者出现SD，1例患者出现PD，1例患者死亡。11.1%的患者出现NED。CR且复发的患者（n=1）出现受控的NED。MIR（85.7%）和CR（100%）复发患者的NED率较高。值得注意的是，所有复发且NED得到控制的患者均通过第二次手术获救。
图 8
复发患者切缘状态与病情的关系。CR完全切除，DOD因病死亡，MIR显微镜下不完全切除，NED无疾病证据，PD进展性疾病，阳性显微镜下不完全切除或残留大体不完全切除，PR部分缓解，残留大体不完全切除，SD稳定疾病
在所有接受手术的复发患者（n=34）中，每种疾病的患者数量为 14 例 NED、13 例 SD、2 例 PR、3 例 PD 和 2 例死亡（图 5）。在所有接受手术的复发患者中，41.1% 的患者已控制 NED。因此，在所有进行手术的病例中，91 名（72.8%）患者已控制 NED。手术患者的平均随访时间为 53.3 个月。我们的文献综述结果总结在表 2 中。
我们研究的主要发现是 MIR 病例的肿瘤控制率往往很高。此外，有 29 名边缘阳性患者没有复发。这些患者中大多数有 MIR（n=15），24 名 MIR 患者中有 15 名（62.5%）没有复发。我们认为，这些结果表明在儿童局部积极 DF 治疗期间，MIR 的发现是可以接受的。一篇关于 EORTC 对所有人群的 DF 立场的论文 [5] 提出，如果在病理检查中发现阳性微观手术边缘，则不应考虑进一步治疗。我们的审查结果支持对头颈部 DF 的儿科患者的这一立场。广泛切除可能会诱发长期功能性疾病，尤其是在儿童中，并且可能需要重建。尽管对于经验丰富的外科医生来说，显微血管重建对儿科患者很有用 [73,74]，但应仔细考虑是否进行广泛切除的决定；本研究的结果可能对此类案件的决策有帮助。
如果在采取观察等待策略后出现进展，根据 EORTC 立场文件 [5]，明确建议对头颈部 DF 患者进行药物治疗。但标准治疗方法尚未确定。先前对 DF 儿童患者的前瞻性研究，包括长春花碱加甲氨蝶呤和他莫昔芬加 NSAID 的 II 期试验，报告称 CR 和 PR 率分别为 19.2% 和 8% [75,76]。即使包括 CR，总缓解率也不足。脂质体阿霉素、蒽环类药物方案、伊马替尼和索拉非尼等化疗方案在总人群中的限制性疗效已得到证实 [77–80]。然而，尚未报道高质量证据研究（即随机 III 期试验）。本研究中仅有1例患者接受阿霉素（多柔比星）联合达卡巴嗪化疗获得CR，而复发患者中，没有一例仅接受后续化疗而未得到控制的NED患者，均通过二次手术挽救。因此，目前化疗在儿童DF治疗中的疗效可能有限，仍需随机试验来证实化疗在儿童DF治疗中的有效性。
尽管之前的报告表明，与单纯手术相比，手术和放疗在所有人群中均可提高无进展生存率 [3,81]，但在 DF 治疗期间使用放疗仍存在争议。然而，在儿科患者中，由于远期不良反应和有效性较低，放射治疗可能不太适用。据报道，儿童和青年患者接受 DF 放射治疗后会出现包括继发性癌症在内的副作用 [53,82]。一项中型回顾性研究涉及一家机构的 30 名接受放射治疗的儿童和青年 DF 患者，报告称，<18 岁患者的区域控制率（20%）低于 18 至 30 岁患者的区域控制率（63%）[53]。本研究中，13 名患者接受了放射治疗，其中 3 名患者出现并发症：2 名患者在总剂量 55 Gy 和 50 至 60 Gy（未指定）后出现继发性甲状腺乳头状癌，1 名患者在总剂量 55 Gy 后出现放射性骨坏死。目前尚无针对儿童头颈部 DF 的明确标准化循证放射治疗策略。一些难治性患者可能需要放射治疗。但是，对于切缘阳性的 DF 儿童患者，常规考虑放射治疗可能并不合理。
结论
本研究无法提供与前瞻性研究同等程度的证据，而且由于缺乏细节，审查中没有纳入任何单一机构的回顾性研究。但是，我们认为收集的结果有助于制定 DF 儿童患者的治疗决策，尤其是涉及手术的决策。总之，儿童 DF 的微观阳性边缘并不总是导致病情不受控制。在某些患者中，这种发现在局部侵袭性 DF 的儿童患者中似乎是可以接受的。然而，在 DF 治疗策略标准化之前，还需要进一步的循证方法。
缩写
CR，完全切除；DF，纤维瘤型纤维瘤病；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；MIR，微观不完全切除；MRI，磁共振成像；NED，无疾病证据；NR，未显示数据；PD，进展性疾病；PR，部分缓解；SD，病情稳定
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