登革休克综合征合并急性肝衰竭和肾损伤、感染性心内膜炎和深静脉血栓形成一例
抽象的
登革热是一种蚊媒病毒性疾病，在东南亚发病率极高。大多数登革热患者在出现自限性发热症状后即可康复，但一小部分患者可能会发展为严重疾病，并出现急性肝衰竭、急性肾损伤和多器官衰竭等并发症。继发性细菌感染和血栓事件非常罕见。
来自斯里兰卡科伦坡的一名 38 岁女性，既往体健，出现登革休克综合征，导致急性肝功能衰竭和肾损伤。她接受了静脉输液复苏、密切监测血流动力学状态和血液透析治疗。她的肝肾功能和血小板计数逐渐好转，但持续发热，中性粒细胞增多。临床检查和继发感染灶检查发现为葡萄球菌感染性心内膜炎。她开始接受静脉注射万古霉素，但由于反应不佳​​，因此改为静脉注射利奈唑胺，反应良好。她还出现了右侧股骨近端深静脉血栓形成，并开始皮下注射依诺肝素和华法林。在她的国际标准化比率达到理想范围后停用依诺肝素，并继续使用华法林 3 个月。
已知登革病毒可引起内皮功能障碍，从而使细菌侵入组织、免疫系统功能缺陷和细胞数量减少、细胞因子改变导致免疫失调，使患者易于发生继发性细菌感染。显然，患有登革热且发热时间较长（超过 5 天）并伴有急性肾损伤的患者发生并发菌血症的风险很高。登革热病毒会干扰抗凝途径的成分，例如血栓调节蛋白-凝血酶-蛋白 C 复合物。它还会激活内皮细胞并增加促凝因子的表达。这些因素可能使登革热病毒感染患者易于发生血栓并发症。因此，重要的是要注意登革热病毒感染后可能发生严重的继发性细菌感染，尤其是在发热时间较长和伴有急性肾损伤的患者中，并要记住血栓事件可能是登革热病毒感染的并发症。
背景
登革热（DF）是一种由登革热病毒引起的蚊媒病毒性疾病，该病毒属于黄病毒科黄病毒属[1]。斯里兰卡是东南亚的一个岛国，人口约为 2100 万 [2]。
DF 是斯里兰卡的地方病，在急性发热住院病例中占很大比例。2017 年上半年（2017 年 1 月 1 日至 7 月 7 日），斯里兰卡卫生部流行病学部门报告了 80,732 例 DF 病例，其中 215 例死亡。这一数字是前 7 年同期平均病例数的 4.3 倍。大约 43% 的 DF 病例来自西部省，受影响最严重、报告病例数最多的地区是科伦坡区 [3]。
大多数患者在自限性发热性疾病后康复，而一小部分患者可能会发展为严重疾病，其特征是血浆渗漏和休克，伴或不伴有出血。急性肝衰竭、急性肾损伤和多器官衰竭是严重疾病的常见并发症 [1]。
There are reported cases of staphylococcal superinfection or co-infection occurring in patients with dengue viral infections [4,5]. However, there is only one reported case of infective endocarditis occurring in a patient with dengue viral infection [6].
登革热常见出血表现，血栓事件少见。然而，文献中有一些关于登革热病毒感染相关深静脉血栓形成的病例报告和病例系列[7,8,9]。
我们报告了一例因登革休克综合征导致急性肝衰竭和肾损伤，并发葡萄球菌感染性心内膜炎和右股骨近端深静脉血栓形成的病例。
Case presentation
一名 38 岁的斯里兰卡女性，此前身体健康，来自斯里兰卡科伦坡，于第五天因急性发热疾病被送往一家教学医院。入住内科病房时，她没有发热，脉搏率为每分钟 120 次，血压为 80/60 毫米汞柱。肺部检查还发现她右侧有胸腔积液，腹部检查发现肝肿大有压痛，有游离液体。
入院时进行的检查结果如下：白细胞计数 3400/mm3（中性粒细胞 45%，淋巴细胞 43%）；血小板 18,000/mm3；血红蛋白 11.7 g/dl；血细胞比容 49.4%；血象 - 白细胞减少、淋巴细胞增多和血小板减少提示急性病毒感染；红细胞沉降率 06 mm/小时；丙氨酸氨基转移酶 1360 U/l；天冬氨酸氨基转移酶 2450 U/l；碱性磷酸酶 185 U/l；总胆红素 1.4 mg/dl；直接胆红素 0.5 mg/dl；血清蛋白 5.7 g/dl；血清白蛋白 2.9 g/dl；凝血酶原时间 19 秒；国际标准化比率 1.58；血清肌酐 4.6 毫克/分升；血清钠 143 毫摩尔/升；血清钾 5.5 毫摩尔/升。
根据病史、检查、调查以及她就诊期间科伦坡登革出血热发病率极高，临床诊断为可能患有登革出血热伴休克，导致急性肝肾损伤。随后在发病第 7 天通过登革热免疫球蛋白 M (IgM) 抗体检测（酶联免疫吸附试验）血清转化确认了这一诊断。
她接受了静脉输液复苏和密切监测血流动力学状态的治疗。在初步稳定后，通过右侧股静脉通路进行血液透析。到患病第 8 天，她的血清肌酐降至 2.1 mg/dl，由于她不再需要血液透析，因此拔除了股静脉导管。
肝功能和血小板计数逐渐好转。然而，到发病第 10 天，她的发烧持续存在，白细胞计数升至 13,500/mm3，中性粒细胞占 73%。为确定继发感染灶而进行的临床检查发现，在二尖瓣区域可听到收缩期杂音。没有感染性心内膜炎的外周征兆。先前股静脉通路处没有感染迹象。
进行二维超声心动图检查，发现一个 0.5 × 0.3 cm 大小的振荡性心内肿块附着于二尖瓣前叶。一例血培养呈耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 阳性，该菌对万古霉素（最低抑菌浓度 (MIC) 为 0.5 μg/ml）和利奈唑胺敏感，但其余血培养均为阴性。根据改良的 Duke 标准（一个主要标准 - 有赘生物，以及两个次要标准 - 单次血培养阳性和发热）诊断为可能的感染性心内膜炎。
她开始每日静脉注射 1 克万古霉素，尽管谷浓度足够，但反应不佳。因此，抗生素改为每 12 小时静脉注射 600 毫克利奈唑胺，反应良好。根据 MRSA 菌株的敏感性模式以及由于无法获得达托霉素或第五代头孢菌素，选择了利奈唑胺。完成 2 周抗生素治疗后重复进行二维超声心动图检查；没有植被，这通过经食道超声心动图得到确认。血培养呈阴性。然而，抗生素继续使用总共 4 周。密切监测血细胞计数以检测利奈唑胺引起的血细胞减少症。
发病第14天，患者出现右下肢疼痛，右下肢肿胀，双下肢静脉造影提示右股近端深静脉血栓形成。
开始她接受皮下注射依诺肝素 60 毫克，每日两次，华法林 5 毫克，每日一次。随后将华法林剂量调整为 6 毫克，以维持国际标准化比率在 2 和 3 之间。当国际标准化比率达到理想范围后，停用依诺肝素，并继续使用华法林 3 个月。
讨论
有几种机制会导致登革热病毒感染后更容易发生继发感染。其中一种机制是内皮功能障碍，导致细菌侵入组织。抗非结构蛋白 1 (anti-NS1) 抗体与内皮细胞发生交叉反应，触发细胞内信号传导，导致一氧化氮产生和细胞凋亡 [10]。当这种类型的损伤发生在心内膜时，细菌会寄居在受损的心内膜中并引起心内膜炎。
另一种机制是免疫系统功能缺陷和细胞数量减少。登革热病毒感染树突状细胞（免疫系统的主要哨兵）并在其中复制，并阻断干扰素 (IFN)-α/β 信号传导 [11]。从急性登革热感染患者中分离出的抗原呈递细胞在 T 细胞启动方面存在缺陷 [12]。白细胞减少症（特别是影响中性粒细胞和单核细胞谱系）已被详细描述，并被认为与骨髓抑制有关 [13]。在骨髓中，早期胚细胞被登革热病毒感染，因此被树突状细胞吞噬。受感染的骨髓基质网状细胞无法支持造血 [14]。
细胞因子改变导致免疫失调是导致继发感染易感性增加的另一种机制。例如，白细胞介素-10（一种已知的免疫抑制剂）的血浆水平在登革热感染中升高 [15]。
研究表明，患有登革出血热且发热时间较长（超过 5 天）且有急性肾损伤的患者发生并发菌血症的风险较高 [16]。这些因素可能使该患者易患上感染性心内膜炎。
金黄色葡萄球菌存在于皮肤菌群中，可通过皮肤裂口进入血液循环。在我们的患者中，在插入股静脉导管进行血液透析、插管进行静脉输液以及反复抽血进行频繁的血液检查时发生了皮肤裂口，这可能促使皮肤菌群进入并导致菌血症。这种菌血症发生在登革热病毒感染导致的免疫抑制背景下，可能导致先前心脏瓣膜正常的患者发生感染性心内膜炎。
文献中描述了与登革病毒感染相关的血栓形成的几种机制。登革病毒干扰抗凝血途径的成分。登革病毒

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