登革热和钩端螺旋体病合并感染：病例系列
抽象的
登革热和钩端螺旋体感染都是热带和亚热带地区的地方性疾病，近几十年来患病率不断上升。由于临床表现和实验室检查结果重叠，这些病原体的双重感染给临床医生带来了巨大的诊断挑战。本病例报告旨在阐明两种临床情况，其中登革热和钩端螺旋体病的双重感染使疾病过程复杂化，造成诊断难题。
我们介绍了两名孟加拉国男性的临床情况，他们分别为 25 岁和 35 岁，因急性发热疾病入院。第一名患者表现出肝肾受累，而第二名患者最初出现的症状提示脑膜脑炎。这两例病例最初均根据阳性血清学结果推测感染了登革热。然而，进一步评估发现患者同时感染了钩端螺旋体，使病程复杂化。两名患者均接受了适当的登革热治疗和钩端螺旋体病抗菌治疗，最终康复。
这些病例强调了登革热和钩端螺旋体流行地区的临床医生在评估出现急性发热疾病的患者时考虑这两种疾病至关重要。
背景
登革热是增长最快的蚊媒病毒性疾病之一，对公共卫生构成重大威胁。它是一种通过受感染蚊子叮咬传播的节肢动物传播疾病，在热带和亚热带地区非常普遍。据世界卫生组织 (WHO) 统计，目前全球约有一半人口面临登革热感染风险，估计每年有 1 亿至 4 亿人感染 [1]。虽然登革热发病率历来仅限于季风季节，但最近在孟加拉国发生的疫情表明情况发生了变化，传播期延长导致人类感染率增加。气候变化以及随之而来的全球气温上升可能会促进病毒的繁殖和存活，从而扩大登革热的地理范围和发病率 [2,3]。
钩端螺旋体病是一种人畜共患疾病，在热带和亚热带地区发病率较高。人类感染钩端螺旋体病是通过意外接触受感染动物的尿液或受污染的土壤和水而发生的。根据美国疾病控制和预防中心 (CDC) 的数据，全球每年估计有 100 万例钩端螺旋体病病例，导致近 6 万人死亡 [4]。近几十年来，钩端螺旋体病的发病率有所增加，主要是由于气候变化 [3,5] 和自然灾害 [6]。虽然大多数感染都是亚临床的，但少数感染会导致涉及肾脏、肝脏、肺和脑等多个器官的严重疾病。
鉴于登革热和钩端螺旋体病的地理分布重叠，可能出现双重感染，并带来重大公共卫生问题。据报道，双重感染的患病率为 0.9% 至 5.9% [7,8,9,10]。早期症状和体征重叠可能造成诊断困难，并可能导致致命后果，尤其是在登革热流行期间 [11]。
2023 年，人口稠密的国家孟加拉国遭遇了历史上最严重的登革热疫情，确诊感染病例 316,411 例，死亡 1650 例 [12]。相反，孟加拉国每年的钩端螺旋体病发病率很高 [13]。
在本报告中，我们描述了最初因疑似登革热而入住我们登革热病房的两名患者同时感染登革热和钩端螺旋体的情况。
病例介绍
一名 25 岁的孟加拉男性，居住在农村，从事农业工作，因高烧 3 天来到我们的健康中心。此外，患者还抱怨肌痛、严重的身体疼痛和呕吐。在过去的一天里，他经历了腹痛和稀便。值得注意的是，患者在过去的一天里发现他的尿液和眼睛都变黄了。
体格检查时，患者神志清醒，定向力良好，无脑膜刺激征兆。患者体温 103 °F，脱水、黄疸和腿部水肿。脉搏为每分钟 90 次 (bpm)，血压为 130/80 mmHg。皮肤检查发现胸部和四肢有瘀点性皮疹，双眼结膜下出血。止血带试验呈阳性。考虑到疫情仍在持续，进行了登革热血清学检查，结果证实为阳性。进一步检查显示血清胆红素升高和血小板减少。
我们开始按照指南（DGHS，2018）指导的谨慎液体复苏和频繁的临床和生化监测来治疗登革热。患者在接下来的两天里情况良好；然而，入院后的第四天，体温再次飙升，同时伴有肝脏生化和血清肌酐水平升高（表 1）。考虑到鉴别诊断，我们随后进行了钩端螺旋体病检测，结果呈阳性。治疗措施包括静脉注射头孢曲松，剂量为每天 2 克。后续监测显示，临床和生化参数均随着时间的推移逐渐改善。患者出院时情况稳定。
第十天，进行了钩端螺旋体病的后续血清学检测，结果显示滴度升高至 3600，提示近期感染了钩端螺旋体病。
一名 35 岁的孟加拉国男性，之前身体健康，从偏远地区被转移到我们的机构，他有 3 天的高烧和意识改变病史。患者的陪护人员报告过去一天出现新鲜的直肠出血。患者没有记录在案的全身性疾病。体格检查显示高级认知功能受损，格拉斯哥昏迷量表评分为 9（E2V4M3）。患者的脉搏为每分钟 100 次，血压为 90/60 毫米汞柱，颈静脉压正常。此外，患者体温为 100 华氏度，并出现黄疸。瞳孔检查显示双侧瞳孔相等且有反应。神经系统评估显示颈部僵硬和双侧伸肌跖反射。腹部检查发现有腹水，表现为移动性浊音和可触及的肝脏。此外，还观察到双侧结膜下出血。患者入院当天，因登革热感染检测呈阳性，被转入登革热病房。初步诊断为扩大性登革热综合征，并开始采取支持性治疗。随后，患者被转入重症监护室进行更好的监测，并送去进行相关的实验室检查。胸部X光片显示肺部放射学表现正常，无心脏扩大（心胸比0.45）。初步检查发现白细胞增多、血小板减少、丙氨酸转氨酶（ALT）升高和血清肌酐水平升高。此外，脑脊液（CSF）分析显示脑脊液细胞增多，蛋白质和葡萄糖浓度正常，这促使我们进行钩端螺旋体检测，结果在第3天呈阳性。第9天对钩端螺旋体血清学的重新评估显示滴度增加至1:3200，表明近期感染了钩端螺旋体病。
然后加入头孢曲松注射液 2 g/天进行持续治疗。所有参数逐渐开始恢复正常，无需额外液体支持，病情就稳定下来。第 7 天，患者突然出现心悸、呼吸窘迫和端坐呼吸。体格检查发现心动过速、呼吸急促、低血压和颈静脉压升高，伴有双肺湿啰音。再次胸部 X 光检查显示心影扩大、血管纹理明显和双肺下部阴影，提示肺水肿。心电图 (ECG) 显示窦性心动过速、胸导联 R 波幅度降低、ST 段压低和 T 波倒置，同时血清肌钙蛋白 I 水平升高（参见表 2）。随后的 2D 超声心动图显示全身运动减少的特征，射血分数为 40%。根据Caforio等提出的ESC 2013标准，诊断为可能性心肌炎。治疗包括吸氧和利尿治疗。患者病情在随后几天逐渐好转，最终于第14天以血流动力学稳定状态出院。
为了便于更好地理解和清楚地比较这些病例的临床特征和结果，我们创建了一个表格，总结了每个病例的关键方面（表3）。
患者出院后 2 个月接受随访。患者血流动力学状态稳定，身体机能正常。随访超声心动图检查未发现局部壁运动异常。
讨论
急性发热性疾病 (AFI) 是住院的常见原因，在热带和亚热带地区尤为普遍。诊断过程对临床医生来说是一个挑战，尤其是在孟加拉国等低收入国家，因为那里的诊断工具可能有限。临床医生通常采用基于综合征的方法来解决这一诊断难题。在包括疟疾、恙虫病、肠热病和立克次体病在内的一系列 AFI 病因中，登革热和钩端螺旋体病在孟加拉国的邻国印度占有重要地位 [14,15]。相应地，在孟加拉国进行的门诊研究也报告了类似的结果 [16]。
登革热病毒感染是全球最常见的节肢动物传播疾病，分布广泛。虽然登革热病毒感染在发展中国家通常是零星的，但病例通常是由于前往流行地区而引起的。然而，全球气温升高正在促进病毒的生态持续性，导致流行病学发生变化。孟加拉国目前正面临最大的登革热疫情，感染率和病死率 (CFR) 空前上升，达到 0.47%。值得注意的是，继 2018 年流行之后，登革热病毒血清型 2 (DENV2) 已于 2023 年重新成为主要的流行血清型 [17]。
临床表现通常包括体温明显升高、严重肌痛（通常称为“断骨热”）和眼眶后疼痛。这种感染的主要特征包括毛细血管渗漏和出血表现，这些是导致休克综合征和随后的多器官衰竭等严重并发症的关键。典型的生化变化是动态的，以白细胞减少、显著的血小板减少和危急期血细胞比容水平升高为特征。这些参数在恢复期逐渐恢复正常。
相反，钩端螺旋体病是一种由钩端螺旋体引起的人畜共患感染，具有相当大的死亡风险 [18]。由于流行病学有利的变化，钩端螺旋体病会引发反复爆发，尤其是在热带地区 [19,20]。除了发烧，其特征性症状还包括腹痛、黄疸和少尿。与登革热感染不同，钩端螺旋体病通常会出现白细胞增多。钩端螺旋体感染的显著特征是器官功能障碍，例如胆红素和 ALT 水平升高，以及血清肌酐水平升高。
虽然传统上登革热病毒不被认为是一种嗜神经性病毒，但最近的研究结果表明它具有嗜神经性。0.5-6.2% 的病例记录到神经系统并发症 [21,22]。印度开展的一项监测研究发现，5% 的急性脑炎综合征病例的病原体是登革热 [23]。我们的第二例病例很可能是由登革热脑病引起的。
第二例患者发生疑似心肌炎可能是由于钩端螺旋体感染。钩端螺旋体病相关心肌炎在临床病例 [24,25] 和尸检活检 [26] 中均有记录。或者，心肌炎也可能由登革热感染引起。最近的一项系统评价和荟萃分析报告称，登革热患者心肌炎的汇总患病率为 12.4% [27]。
由于这两种疾病在雨季达到高峰，因此预计合并感染会频繁发生。如果没有强烈的临床怀疑，合并感染的诊断可能会被延迟，从而导致致命后果。登革热管理主要围绕及时和充分的液体复苏，而钩端螺旋体病则需要抗生素治疗以及必要时适当的器官支持。
有多项研究致力于研究临床和生化指标，以帮助临床医生及时诊断登革热和钩端螺旋体病的混合感染 [28,29]。研究发现，腹部不适和疲劳在登革热-钩端螺旋体混合感染组中更为普遍，而头痛、关节痛、上腹痛、眼眶后痛、急性肾损伤和牙龈出血等症状在单纯登革热感染病例中更为常见。此外，在混合感染组中，登革热从发热到危重和恢复期的典型进展不太明显 [9]。
这里讨论的病例具有一些值得注意的特征，这些特征使我们考虑了除登革热以外的其他可能性：黄疸、登革热经典期中断、白细胞增多以及肝肾功能明显恶化。两例病例在添加抗生素后均有显著反应。
由于我们机构缺乏资源，我们无法对脑脊液 (CSF) 进行日本脑炎和单纯疱疹病毒的聚合酶链反应 (PCR) 检测。此外，心脏磁共振成像 (MRI) 无法提供对心肌炎的进一步确认。
结论
钩端螺旋体病和登革热初始未分化阶段的临床综合征的融合可能会导致对其的认识不足，尤其是在登革热流行期间，从而可能导致更差的预后。
病例报告陈述遵循了CARE指南[30]。
考虑到登革热和钩端螺旋体感染的临床表现惊人地相似，在流行地区行医的临床医生应提高警惕，并将这些疾病纳入急性发热性疾病 (AFI) 的鉴别诊断中。即使在疑似或确诊为登革热的病例中，也应积极排除钩端螺旋体病，因为该病有特定的抗生素治疗，可大大提高患者的整体生存率。
数据和材料的可用性
本研究期间生成或分析的所有数据均包含在发表的文章中。
缩写
世界卫生组织
美国疾病控制与预防中心
登革热
颈静脉压
脑脊液
急性发热性疾病
登革热病毒血清型 2
病死率
丙氨酸转氨酶
参考
Who.int。[2024 年 2 月 23 日引用]。网址：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue。
Abid MA, Abid MB。气候变化与巴基斯坦登革热负担加重。《柳叶刀传染病》2023；23(1):17–8。https://doi.org/10.1016/s1473-3099(22)00808-8。
文章PubMedGoogle Scholar
Kakarla SG、Bhimala KR、Kadiri MR、Kumaraswamy S、Mutheneni SR。印度登革热情况：当前和预测气候变化情景的适用性和传播潜力模型。Sci Total Environ。2020；739(140336)：140336。https:

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