地诺单抗改善阿德福韦诱发的范康尼综合征引起的低磷血症性骨软化症的临床表现：一例病例报告
抽象的
阿德福韦酯是一种核苷酸类似物，获准用于治疗慢性乙型肝炎。阿德福韦酯与近端肾小管功能障碍有关，导致范康尼综合征，而范康尼综合征又可引起继发性低磷血症性骨软化症。我们描述了一例患者，该患者因服用阿德福韦酯诱发范康尼综合征，并伴有骨质疏松症，继发性低磷血症性骨软化症。患者在服用维生素 D3 之前，加入地诺单抗（一种针对核因子 κB 配体受体激活剂的人类单克隆抗体），临床症状得到改善。
一名 60 岁的日本男性患者，已接受低剂量阿德福韦酯（10 mg/天）治疗慢性乙型肝炎约 5 年。他因右髋部剧烈疼痛而就诊于骨科医生处，无外伤史，经诊断为右股骨颈骨折。此外，99mTc-羟亚甲基二磷酸闪烁显像显示双侧肋骨、髋部和膝盖的摄取明显异常，因此他被转诊至我们大学医院进行多处病理性骨折评估。我们诊断为阿德福韦酯治疗引起的范康尼综合征导致的低磷血症性骨软化症。虽然我们降低了患者的阿德福韦酯剂量并添加了骨化三醇（活性维生素 D3），但他没有反应，并继续抱怨骨痛。几种骨吸收标志物和骨特异性碱性磷酸酶也持续升高。因此，我们在维生素 D3 补充剂中添加了地诺单抗来治疗过度骨吸收。开始使用地诺单抗两个月后，他的髋部和膝盖疼痛得到缓解，同时血清碱性磷酸酶和一些骨吸收标志物也下降了。
虽然地诺单抗通常不适用于治疗获得性范康尼综合征，但对于因阿德福韦酯诱发的范康尼综合征而导致骨吸收过度的低磷血症性骨软化症患者，地诺单抗可能有用。然而，临床医生应记住，如果给伴有骨吸收过度的低磷血症性骨软化症患者使用地诺单抗，应在给予地诺单抗前补充足够的维生素 D 和/或磷酸盐。
Background
阿德福韦酯 (ADV) 是一种腺苷单磷酸的非环核苷酸类似物，广泛用于治疗慢性乙型肝炎。有大量证据表明，长期服用 ADV，即使是低剂量，也会因肾毒性而导致肾小管功能障碍 [1,2,3]。范康尼综合征可由 ADV 治疗引起的全身近端肾小管功能障碍诱发，导致低磷血症性骨软化症和病理性骨折 [1,2,3]。
地诺单抗是一种靶向核因子 κB 受体激活剂配体 (RANKL) 的人类单克隆抗体，用于治疗骨质疏松症 [4]。一般来说，地诺单抗不适用于范康尼综合征导致的低磷血症性骨软化症患者，因为地诺单抗会迅速抑制破骨细胞依赖性骨和钙吸收，随后诱发低钙血症。然而，我们遇到了一名 60 岁男性，他因 ADV 诱发的范康尼综合征导致低磷血症性骨软化症，在维生素 D3 补充剂中添加地诺单抗后，临床表现有所改善，正如本文所述。
病例介绍
一名 60 岁的日本男性患者因严重骨痛和右股骨颈病理性骨折被转诊至我院。他自 2006 年 12 月以来一直接受拉米夫定 (100 mg/天) 和 ADV (10 mg/天) 治疗慢性乙型肝炎。2013 年 6 月，他出现腰痛，随后右臀部出现剧烈疼痛。一个月后，他在行走时也出现大脚趾疼痛，并被转诊至我院的骨科医生处。尽管没有外伤史，但发现右股骨颈骨折 (图 1)。此外，99mTc-羟基亚甲基二磷酸闪烁显像显示双侧肋骨、臀部和膝盖有明显的异常摄取 (图 2)。2013 年 8 月，他被转诊至我院门诊，因多处病理性骨折被评估。
图 1
骨盆X光和计算机断层扫描。圆圈表示右股骨颈骨折
图 2
99mTc-羟基亚甲基二磷酸闪烁显像显示整个骨骼（肋骨、臀部和膝盖）的摄取量增加
检查时，他的体质指数为 18.0 kg/m2，体温为 36.7 °C，血压为 151/86 mmHg，脉率是 67 次/分钟 (规则)。他有全身骨痛和步态障碍。他的既往病史是 1967 年的阑尾炎和 2011 年的胃息肉。在他的家族病史中，有胰腺癌，但没有肝脏疾病。他的常规药物是阿德福韦和熊去氧胆酸。他每天吸烟三包已有 30 年，但他从 51 岁开始戒烟。他每天喝 350 ml 的啤酒。实验室检查显示碱性磷酸酶 (ALP) 显著升高 (1223 U/L)，以及低磷血症 (1.9 mg/dl) 和轻度低钙血症 (8.5 mg/dl)。他的血清肌酐略有升高，而血清 1α,25(OH)2 维生素 D3 相对较低，为 26.4 pg/ml（参考范围为 20.0-60.0 pg/ml）（表 1）。
尿液分析显示糖尿（2+）和蛋白尿（1+）。尿β2-微球蛋白显著升高至138,885μg/g肌酐（Cr），肾小管对磷酸盐的重吸收显著下降至41.59％（肾小管对磷酸盐的重吸收百分比参考范围为80-94％）（表1）。根据这些结果，我们诊断为ADV治疗引起的范康尼综合征继发的低磷血症性骨软化症。
双能 X 射线吸收测定显示骨矿物质密度极低，平均腰椎 T 值为 -3.6 SD。几种骨吸收标志物高度升高（尿液交联 I 型胶原 N 端肽，216.1 nmol 骨胶原当量/mmol；尿液脱氧吡啶啉，6.7 nmol/mmol Cr；血清抗酒石酸酸性磷酸酶 5b，781 mU/dl）（表 1）。综合起来，这些发现表明患者骨吸收过度，并伴有低磷血症性骨软化症。
为了治疗他的病情，我们首先将 ADV 的剂量从每天 10 mg 减少到每隔一天 10 mg，并给他注射了骨化三醇 (1.0 μg/天)，因为他同时患有低磷血症和轻度低钙血症。2013 年 10 月，他接受了右股骨头假体置换术。然而，这些措施并没有缓解他的全身骨痛，尽管接受了骨软化症治疗，但几种骨吸收标志物仍然很高，血清 ALP 也是如此。2016 年 6 月，我们在正在进行的维生素 D 疗法中添加了地舒单抗 (60 mg，皮下注射)，这是一种抑制 RANKL 的人类单克隆抗体，旨在抑制持续的高骨吸收。开始使用地舒单抗两个月后，他的髋部和膝盖疼痛得到缓解，血清 ALP 和几种骨吸收标志物也下降了 (图 3 和 4a-c)。在维生素 D3 中添加地诺单抗后，尿 β2-微球蛋白逐渐下降。经过 9 个月的地诺单抗治疗后，患者的平均腰椎 T 值从 -2.0 SD 增加到 -1.4 SD（图 4d）。我们每 6 个月给患者注射 60 mg 地诺单抗，目前患者仍在继续接受地诺单抗治疗。
图 3
治疗期间的临床时间进程
图 4
地舒单抗治疗后几种骨代谢标志物的变化。a尿液交联型I型胶原N端肽。b血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b。c尿液脱氧吡啶啉。d腰椎骨密度：双能X射线吸收仪测定的T值。注意：每张图表中的时间线（x轴）不同
讨论和结论
我们介绍一例 60 岁男性的病例，他因低剂量 ADV 治疗（10 mg/天）导致获得性范康尼综合征而患上低磷血症性骨软化症。骨软化症是一种代谢性骨病，其特征是成骨细胞合成的类骨基质矿化缺陷，导致非矿化骨堆积。骨软化症通常与维生素 D 缺乏或低磷血症有关。范康尼综合征是由近端肾小管的全身功能障碍引起的，导致氨基酸、葡萄糖、尿酸、碳酸氢盐和磷酸盐的重吸收受损，这些溶质的尿液排泄增加 [5]。因此，范康尼综合征患者可能发生低磷血症性骨软化症。
ADV 是腺苷一磷酸的核苷酸类似物，广泛用于治疗慢性乙型肝炎。ADV 引起肾毒性的机制尚不明确，但 ADV 可能会损害肾小管转运、增加细胞凋亡或导致肾小管上皮的线粒体损伤 [6]。据报道，ADV 相关的肾毒性具有剂量依赖性，低剂量 ADV（10 mg/天）通常是安全且耐受性良好的 [7]。然而，有证据表明，即使是低剂量的 ADV 也可能引起肾毒性，包括范康尼综合征，尤其是在亚洲患者中 [2,3,8,9]。最近，在日本和其他亚洲国家的患者中，关于长期 ADV 治疗（即使是低剂量）与范康尼综合征相关的报道越来越多 [8]。此外，有研究表明，低剂量ADV治疗相关的范康尼综合征所致低磷血症性骨软化症的发病率可能高于之前的认识[9]。
对于因 ADV 诱发范康尼综合征和/或低磷血症性骨软化症的患者，应立即停用或减少 ADV 剂量 [5]，并根据需要添加口服磷酸盐、钙或维生素 D3。对于我们的患者，ADV 剂量立即从每天 10 毫克减少到每隔一天 10 毫克。我们还开始使用骨化三醇 (1.0 μg/天) 治疗，因为我们的患者患有低磷血症和血清钙和维生素 D

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元