登革出血热合并急性肝功能衰竭1例
抽象的
登革热是一种常见的虫媒病毒感染，临床表现多样。虽然肝功能障碍在登革热患者中很常见，但急性肝功能衰竭很少见。肝功能障碍的病因是多方面的，与病毒直接入侵肝细胞、免疫因素和缺氧有关，特别是在登革出血热休克病例中。登革热相关肝功能障碍和急性肝功能衰竭的理想治疗仍存在争议。
我们报告了一名 53 岁的斯里兰卡僧伽罗男性，经血清学确诊为登革热，有血浆渗漏迹象，并发展为急性肝功能衰竭，表现为肝功能紊乱、凝血病和感觉异常。除了“标准治疗”外，患者还接受了静脉 N-乙酰半胱氨酸和输血治疗，即使没有出血或红细胞压积 (PCV) 下降，也希望提高 PCV 以期在组织水平上获得更好的氧合。他完全康复，没有发生后续感染。
N-乙酰半胱氨酸和浓缩细胞输血旨在提高 PCV 以在休克期间维持足够的组织灌注，可能对登革热病毒引起的急性肝衰竭有益。应进行大规模随机试验以确定这些治疗策略的疗效，以支持这些观察结果并改变当前的做法。
背景
登革热是一种在东南亚流行的虫媒病毒疾病，有四种不同的血清型 [1]。登革热病的临床表现多样，从无症状的亚临床感染到严重的多器官受累和死亡 [2]。登革热病可表现出许多不寻常的表现 [3,4,5]。肝功能障碍是登革热和登革出血热 (DHF) 中报道较多的特征。登革热感染对肝脏的损害可能多种多样，从血清转氨酶轻度至中度升高到暴发性肝功能衰竭 [6,7,8,9,10,11,12,13]。登革热病中出现的肝功能障碍有多种机制，包括直接病毒损伤、免疫损伤和休克期间肝灌注减少导致的缺氧损伤 [14,15,16,17,18,19,20,21]。理想的治疗方法仍存在争议。我们报告了一例罕见病例，一名成人因登革热导致急性肝功能衰竭，经治疗后完全康复。使用 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) [22,23,24]、使用血清乳酸水平监测病情改善情况以及使用浓缩红细胞输血改善组织水平氧合 [25,26,27] 是值得探讨的有趣治疗策略。
病例介绍
我们报告了一名来自康提的 53 岁斯里兰卡僧伽罗族男性，他因发烧 4 天来到佩拉德尼亚教学医院就诊。他之前看起来身体健康，不吸烟，也不饮酒。他出现急性发热性疾病的第四天，症状包括关节痛、肌痛、眼眶后疼痛和头痛。入院时，他出现体位性头晕、恶心、呕吐和右上腹部疼痛，并伴有严重厌食。检查时，他对时间、地点和人有定向力，但思维混乱。他脸色并不苍白，但巩膜有轻微的黄疸。患者脱水，但毛细血管再充盈时间少于 2 秒，周围温暖。他的脉率为 96 次/分钟，仰卧血压为 120/80 毫米汞柱。站立位血压为 110/90 毫米汞柱，脉压变窄。其余心血管系统正常。右肺底呼吸音减弱，但其余肺部正常。右季肋部有明显压痛，肋缘下肝肿大 4 cm。腹部未发现临床可检测的游离液体。
入院时患者全血细胞计数显示血红蛋白为 12.6 g/dl，白细胞计数为 1.85 × 106 细胞/μl，血小板计数为 36 × 103 细胞/μl。他的转氨酶水平升高：天冬氨酸转氨酶 (AST) 为 27,220 U/L，丙氨酸转氨酶 (ALT) 为 11,100 U/L。血清胆红素为 50 mg/dl，直接胆红素分数为 45%。凝血酶原时间 (PT) 为 17.1 秒（对照组为 12 秒），活化部分凝血活酶时间 (APTT) 为 142.7 秒（对照组为 29 秒）。血清白蛋白 30 g/dl，校正钙值为 1.7 mmol/L（正常范围 2.15–2.57 mmol/L）。静脉血气显示代偿性代谢性酸中毒，碳酸氢盐 15 mmol/L，二氧化碳分压 20 mmHg。静脉乳酸水平为 5.8 mmol/L。肾功能在正常范围内。血清淀粉酶为 145 U/L（正常范围 1-137 U/L），血清脂肪酶水平未知。尿分析显示微量蛋白，三或四个白细胞，以及少量颗粒管型。床边超声扫描显示肝周围、肝下及胆囊周围间隙中有游离液体，胆囊壁明显水肿和右侧少量胸腔积液。诊断为 DHF 并发肝脏受累。
患者被转移到重症监护室并插入导尿管。最初使用晶体进行液体复苏。由于脉压窄，给予他 7 ml/kg 的生理盐水推注，并根据血压、尿量和红细胞压积 (PCV) 滴定液体。患者开始使用第三代头孢菌素和静脉质子泵抑制剂。他表现出轻度精神错乱和睡眠周期改变。鉴于肝功能紊乱、凝血病证据和感觉改变，考虑急性肝衰竭伴早期脑病的可能性。医院无法测量血清氨水平。患者开始口服甲硝唑和乳果糖。静脉注射维生素 K 5 毫克。每 4 小时检查一次血糖并进行纠正。监测血清钙水平并通过静脉注射葡萄糖酸钙进行纠正。
登革热经阳性非结构蛋白 1 (NS1) 抗原确诊，血清型确定为 DEN 2。登革热免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 均为阳性，提示继发感染了 DENV。由于肝脏严重受损，因此寻找其他病因。病毒血清学检测包括甲型肝炎 IgM、乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎 IgM 均为阴性。钩端螺旋体和立克次体血清学检测为阴性，血液培养为无菌。患者否认服用过超治疗剂量的对乙酰氨基酚或任何其他肝毒性药物。在因发烧入院前，他没有服用过任何印度草药或草药制剂。医院未进行爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 和巨细胞病毒 (CMV) 血清学检测。
患者的 PCV 维持在 40% 左右，尿量维持在 0.5 ml/kg 以上。在接下来的 12 小时内，转氨酶进一步增加（AST 47,220 U/L，ALT 27,688 U/L），静脉乳酸水平升至 7.8 mmol/L。患者开始以 100 mg/小时的速度静脉输注 N-乙酰半胱氨酸 (NAC)。作者决定输入浓集细胞来增加 PCV，从而提高血液的携氧能力，缓解可能的组织水平缺氧并改善组织水平的氧合。以 100 ml/分钟的速度向患者输入浓集细胞，以达到并维持 45% 的 PCV 8 小时。输注浓集细胞后，静脉乳酸水平急剧降低。患者假定的血浆渗漏时间窗（36-48 小时）在第二天结束。AST 和 ALT 逐渐降低。PT 和 APPT 恢复正常。入院第 5 天，AST 和 ALT 低于 200 U/L，终止 NAC 输注，患者出院。在第 7 天和 2 周后的随访中，患者健康状况良好，肝酶、凝血曲线和白蛋白均正常。
表1显示住院期间和随访时的血液学、生化、凝血和血气参数的变化趋势。
讨论
登革热是一种常见的蚊媒病毒性疾病，主要见于亚太地区 [1]。该病的临床表现多种多样，从无症状感染或单纯的未分化发热到伴有多器官衰竭的登革热出血热。已知有四种不同的登革热病毒血清型 (DEN 1-4) 可致病。感染一种血清型可防止再次感染同一种血清型，而再次感染不同血清型则不能提供长期保护，甚至可能使患者易发生血浆渗漏和更糟糕的临床结果 [2]。目前尚无针对登革热的特异性抗病毒疗法。密切监测、检测血浆渗漏患者、根据登革热出血热组患者的渗漏率精确滴定液体以及处理渗漏并发症是治疗的主要策略。
登革热感染可出现各种异常症状。大多数登革热症状未被充分报道、未被充分认识或与登革热无因果关系，包括肝炎和肝功能衰竭 [3]、肌炎 [4]、脑炎和其他神经系统症状 [5] 等。
肝功能障碍是登革热和登革出血热的一个常见特征。如果登革热患者主诉腹痛、恶心、呕吐和厌食，则可能怀疑登革热感染涉及肝脏 [6]。肝肿大在登革热和登革出血热中均有出现，但登革热患者更常见 [7]。在各种病例系列中，1.7–17% 的患者被检测到临床黄疸 [7,8]。转氨酶轻度至中度升高在登革热和登革出血热中很常见。Souza 等人 [9] 描述称，74.2% 经血清学确诊的登革热患者 (N=1585) 出现转氨酶升高，其中 3.8% 的转氨酶水平与急性肝炎相似。有趣的是，女性（p < 0.001）、DHF 病例（p < 0.001）和连续感染病例（p = 0.001）的变化最大。Kuo 等人 [10] 和 Nguye 等人 [11] 观察到天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平高于丙氨酸氨基转移酶 (ALT)。Kuo 等人 [10] 进一步观察到转氨酶往往在 3 周内降至正常水平。受损横纹肌、心肌和红细胞释放的 AST 可以解释早期登革热患者 AST 水平高于 ALT 的原因 [12,13]。因此，AST 升高可能并不能真实反映肝脏受累。
登革热感染引起肝损伤的发病机制尚未完全阐明。可能的假设包括病毒或宿主免疫反应对肝细胞的直接影响、循环受损、低血压或肝内局部血管渗漏引起的代谢性酸中毒和/或缺氧[14]。
研究表明，登革热病毒 (DENV) 很容易感染小鼠模型中的肝细胞 [15]。小鼠模型中发现高水平的细胞因子，特别是白细胞介素 22 (IL-22) 和白细胞介素 17 (IL-17)，这可能是细胞因子诱导的肝损伤的原因 [16]。Sung 等人 [17] 观察到自然杀伤细胞和随后的 T 细胞对肝细胞的浸润与肝细胞凋亡有关。
对死亡患者尸检标本的组织病理学研究表明，肝脏充血，肝细胞坏死和凋亡，主要发生在中部和小叶中心区域、大血管脂肪变性和小体。许多尸检报告显示几乎没有或根本没有炎症 [18,19]。有趣的是，类似的小叶中心坏死是缺氧性肝炎的典型表现 [20]。考虑到在晚期出现长期休克的 DHF 患者中会出现严重形式的肝坏死，我们可以推测，由于肝脏灌注减少导致的缺氧性损伤可能是导致肝损伤的重要因素。相反，有几例在没有休克的情况下发生了暴发性肝衰竭 [3]。Khongphatthanayothinet 等人 [21] 报道了一例有趣的肝衰竭病例，该病例由登革热病毒感染引起，伴有门静脉血流逆转。他们推测肝窦阻塞加上休克可能是该疾病肝功能衰竭的潜在机制。
在我们的案例中，患者在登革热渗漏期晚期就诊，入院时肝酶非常高，凝血紊乱，乳酸水平升高。根据 PCV、尿量和血流动力学对他进行输液复苏。由于他处于早期肝性脑病，因此开始以口服甲硝唑和乳果糖治疗肝衰竭。我们案例中的急性肝衰竭可解释为最初的直接病毒损伤和间接免疫损伤，后来则是由于血浆渗漏和血管内液体的代偿性重新分布以及肝脏内局部血管渗漏导致的内脏灌注不足。我们认为在这种情况下肝脏比肾脏更脆弱，因为如前所述，许多机制都会导致肝损伤。缺氧和灌注不足对已经受到病毒和免疫损伤的肝脏的影响大于对肾脏的影响。
患者开始接受静脉 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 输注。NAC 可清除自由基、改善抗氧化防御，并充当血管扩张剂以改善氧气输送和消耗 [22]。然而，关于 NAC 在登革热相关肝功能障碍中的疗效的文献资料有限。Kumarasena 等人 [23] 对 NAC 在登革热相关肝功能衰竭中的作用进行了回顾性分析，结果显示，八名幸存患者中有五名在开始接受 NAC 治疗时处于早期（昏迷 1、11 级）肝功能衰竭阶段。Habaragamuwa 和 Dissanayaka [24] 报告了另一例登革热后肝炎病例，该病例已成功用 NAC 治疗。应进行大规模随机试验以确定 NAC 的疗效以及适当的剂量、时间和

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