成年免疫功能正常的男性巨细胞病毒相关脾梗塞：病例报告和文献综述
抽象的
巨细胞病毒相关血栓形成在医学文献中被广泛报道，主要发生在免疫功能低下的患者中。然而，与脾梗塞的关联却很少被提及。
我们报告了一名 38 岁希腊裔白人男性的病例，该患者患有急性巨细胞病毒感染，并出现自发性脾梗塞。超声心动图检查未发现任何赘生物或壁内血栓。由于小血管受累，且巨细胞病毒可能是该患者血栓形成的诱因，因此未考虑抗凝治疗。
本病例报告为巨细胞病毒在血栓形成中的作用提供了额外证据。
介绍
急性感染巨细胞病毒 (CMV) 通常无症状，或可能表现为传染性单核细胞增多症样综合征。然而，在免疫功能低下的患者中，该疾病的临床表现可能表现为各种危及生命的状况。CMV 相关血栓形成已在医学文献中广泛报道，主要发生在免疫功能低下的患者中。然而，与脾梗塞的关联却很少被提及 [1,2]。虽然大多数关于 CMV 相关血栓形成的报告都涉及免疫功能低下的移植接受者或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者，但我们报告了一例免疫功能正常的患者急性 CMV 感染病例，表现为自发性脾梗塞。
病例介绍
一名之前健康的 38 岁希腊裔白人肥胖男性（体重指数 (BMI) 为 32），尿液色素沉着病史为三周，不适和虚弱病史为两周，高烧病史为 10 天，伴有干咳，体重无明显减轻。在此期间，他的每日体温记录为 37°C 至 39°C。入院时，我们的患者未服用任何药物，他的病史无关紧要。他最近没有接触过动物或病人，只是社交饮酒者，不经常使用烟草产品或药物。作为一名职业司机，他在前几个月经常旅行。
入院体检显示腋窝温度为 38°C，脉率为每分钟 110 次 (bpm)，血压正常。心脏听诊显示清晰可闻的规律 S1、S2，无相关杂音。肺部听诊无异常，腹部检查显示左肋骨下方可触及 3cm 的肝脾肿大。无淋巴结肿大或脑膜刺激征象。下肢明显水肿，无相关扁桃体异常。
实验室检查结果显示，白细胞计数为13660/μL，淋巴细胞为63.8%，血涂片可见活化淋巴细胞，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平轻度升高（分别为119和67U/L），而γ-谷氨酰转肽酶（γGT）、碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）也升高。
表 1 描述了我们患者入院时、出院时和一个月随访时的实验室检查结果。
腹部超声检查发现肝脾肿大，怀疑有脾梗塞。进行计算机断层血管造影 (CTA) 检查，证实存在梗塞和肝脾肿大，没有任何其他闭塞性发现。未发现脾动脉或静脉血栓形成（见图 1）。
图 1
脾肿大，与位于器官左侧外部的异常低密度蝶骨型肿块有关。
他的血液和尿液培养物均为无菌，经食管超声心动图检查未发现任何赘生物或壁改变。他的 Epstein-Barr 病毒 (EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎和 HIV 血清学检测结果为阴性，而他的 CMV 免疫球蛋白 M (IgM) 抗体血清学检测结果为阳性。CMV 磷蛋白 65 (PP65) 抗原血症检测呈阳性，证实了急性 CMV 感染的诊断，但仍考虑先前存在高凝状态。凝血酶原时间 (PT) 值 (15.5 秒参考时间 13)、国际标准化比率 (INR) 值 (1.25 参考大约 1)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 值 (43.6 秒范围 24 至 36) 和 D-二聚体 (DD) 水平 (5.20μg/ml 范围 0 至 0.5) 升高，纤维蛋白原 (391mg/dl 范围 200 至 400) 和同型半胱氨酸 (8.47μmol/L 范围 30 至 59 岁男性 6.3 至 11.2) 在正常范围内。他的抗磷脂抗体 (APA) 组和抗心磷脂抗体 (ACA) 均为阴性。最后，其余检查结果如下：抗凝血酶 88%（范围 80 至 120），蛋白 C 74%（范围 70 至 130），蛋白 S 52%（范围 65 至 140）。因子 V-Q506（莱顿）和 FII（G20210A）为阴性。
此时，我们考虑抗凝治疗，但被排除，因为 CMV 可能是我们患者血栓形成的诱因或原因，而且主要受累血管是小血管。我们也考虑过更昔洛韦治疗，但并未使用，因为这种药物主要用于免疫功能低下的患者，偶尔也用于有靶器官受累的免疫功能正常的患者。
入院四天后进行的腹部超声扫描未发现明显变化，两天后我们的患者出院，未接受任何药物治疗，诊断为 CMV 感染伴有脾梗塞。我们的患者被建议在一个月后定期进行门诊检查，并进行超声检查和相关血液参数监测。我们还鼓励他在一个月后进行对照血液采样，检查显示蛋白质 S 水平大幅增加，所有其他生化参数均恢复正常。同一天进行的超声检查证实脾脏回声恢复正常。
讨论
我们报告了一例免疫功能正常的男性，该患者同时患有急性 CMV 感染和血栓形成，这种关联在医学文献中以前主要在免疫功能低下的患者中报告过。CMV 引发血栓形成的确切病理机制尚不清楚。目前的理论认为，CMV 通过促进血小板和白细胞粘附到受感染的内皮细胞上，或者通过增加循环中第 VIII 因子的水平来诱发血栓形成。其他理论认为，CMV 会诱导短暂的 APA 产生并增强血管平滑肌增殖。之前还报告过 CMV 相关血栓形成患者的血栓形成遗传易感因素，例如第 V 因子莱顿突变 [3]。CMV 感染还已知会导致血小板衍生生长因子和转化生长因子-β 升高。这些生长因子可导致血管细胞壁增殖 [4]。研究表明，CMV 感染还可引起血管细胞活化和粘附蛋白表达，从而导致血小板和白细胞粘附增加。这种促炎作用可引起血管内皮抗凝环境的变化，使其有利于凝血 [5]。CMV 还被证实可增加白细胞介素 (IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和其他具有炎症特性的细胞因子的水平 [6,7]。最后，在免疫功能正常的患者中，在原发性 CMV 感染的急性期，很少有免疫学改变的病例，例如冷球蛋白血症 [8]。因此，CMV 感染作为这些机制中的一种或多种的组合，可诱导血管变化，从而引发一系列导致炎症和血栓形成的事件 [9]。无论致病机制是什么，越来越多的证据表明 CMV 感染可能导致血管损伤和血栓形成，从而危及生命。
我们最初的假设是 CMV 对蛋白 S (PS) 的作用机制具有抑制作用，而不是最终的机械性内皮损伤。众所周知，PS 是一种维生素 K 依赖性抗凝蛋白。它主要作为辅助因子，促进活化蛋白 C (APC) 对其底物、活化因子 V (FVa) 和活化因子 VIII (FVIIIa) 的作用。为了支持低 PS 水平的重要性，我们应该共同评估实验室证明活化蛋白 C 抗性 (APCR) 的存在。APCR 是指蛋白 C 无法裂解 FVa 和/或 FVIIIa，这会导致凝血酶生成时间更长，并可能导致高凝状态。另一方面，蛋白 S 缺乏可能是遗传性的或后天性的，后者通常是由于肝病、肾病综合征、维生素 K 缺乏或自身抗体引起的。 PS 自身抗体可能形成免疫复合物，诱导 PS 清除增加或干扰蛋白 C-蛋白 S 系统 [10]。蛋白 S 缺乏通常临床表现为静脉血栓栓塞症 (VTE)。PS 缺乏与动脉血栓形成的关联似乎越来越小。动脉血栓形成与其他遗传性抗凝异常（例如 PC 或抗凝血酶缺乏症和因子 V Leiden 基因突变）无关。CMV 感染临床表现停止的同时 PS 恢复正常似乎对我们的假设的维持至关重要，尽管蛋白 S 通常在血栓形成的急性期被消耗以抵消促血栓形成因素，因此一个月后 PS 的升高也可以用这种现象来解释。因此，没有真正有力的证据支持 PS 是 CMV 血栓形成的主要机制。其他伴随的风险因素不可避免地会诱发血栓形成。
免疫功能正常的患者在感染心内膜炎、病毒感染（如 EBV）、感染性血管炎（如奈瑟氏球菌感染）以及其他各种非感染性疾病（包括镰状细胞性贫血、自身免疫性血管炎和高凝状态）时，会出现伴有脾梗塞的发热。关于免疫功能正常的患者同时出现急性 CMV 感染和血栓形成的报告已非常多 [1,2,11,12]。此外，关于免疫功能正常的患者同时出现急性 CMV 感染和脾梗塞的报告更是少之又少。在具有 CMV 的免疫功能正常的宿主中，伴有血栓形成的血管炎似乎极为罕见。我们在文献中发现的病例非常少 [2,13–16]。两名患有明显活动性 CMV 疾病的 31 岁女性患上了肝静脉血栓，但两名患者均服用口服避孕药，这使患者易患血栓 [17,18]。一名患有急性 CMV 感染的四个月大女孩也患上了门静脉血栓，但她患有 PC 和 PS 缺乏症，这很可能是导致该患者血栓形成的原因 [19]。一名 30 岁女性，有两周的发热、肌痛和咳嗽病史，其抗心磷脂 IgG 暂时升高，而抗心磷脂 IgG 正常，狼疮抗凝物阴性 [13]。一项荟萃分析显示，深静脉血栓栓塞症/肺栓塞症 (DVT/PE)、内脏静脉血栓形成和脾梗塞是急性 CMV 感染最常见的血栓形成，其中内脏静脉血栓形成在免疫功能正常的患者中最为常见 [2]。在其他研究中，对另外 9 例病例的临床和实验室观察表明，巨细胞病毒单核细胞增多症在年轻人中很常见，这说明所有检测到单核细胞增多症样抗体的患者都应考虑这一诊断，包括淋巴结肿大和脾肿大的患者 [16]。
结论
CMV 是免疫功能正常的宿主中血栓形成的罕见但潜在重要的原因或诱发因素。我们认为，所有不明原因发烧和自发性血栓

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