应用EWSR1-NR4A3基因融合诊断大腿骨外粘液样软骨肉瘤一例
抽象的
骨外粘液样软骨肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，具有不寻常的超微结构和分子特征。然而，与其他软组织肉瘤不同，它没有特定的临床症状或放射学特征，这使得诊断变得困难。尽管如此，骨外粘液样软骨肉瘤具有一种罕见的基因融合（EWSR1-NR4A3），有助于进行鉴别诊断。
一名 43 岁的日本男性，右大腿出现软组织肿块。体格检查和 X 线摄影显示一个大的软组织肿块。在磁共振成像期间，肿块在 T1 加权图像上呈等信号，在 T2 加权图像上呈高强度，并且在隔层结构的侧边有钆增强。因此，我们认为可能是恶性粘液样软组织肿瘤的诊断，例如粘液样脂肪肉瘤、粘液纤维肉瘤或转移性癌，包括肌上皮肿瘤和神经内分泌肿瘤，并进行了切开活检以做出明确诊断。病理学发现显示肿瘤呈分叶状，具有粘液样结构和非典型梭形细胞，形成嗜酸性索状形式。免疫组化显示肿瘤S-100阳性，突触素、嗜铬粒蛋白A和泛角蛋白（AE1/AE3）阴性。热点区域Ki-67百分比为10%。根据这些临床病理学发现，我们最初考虑粘液样脂肪肉瘤的可能性，尽管我们没有观察到任何脂肪母细胞。因此，我们考虑了骨外粘液样软骨肉瘤的可能性。由于这种肿瘤非常罕见，我们使用荧光原位杂交寻找EWSR1-NR4A3基因融合，证实了骨外粘液样软骨肉瘤的诊断。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描未发现任何明显的转移，我们对患者的股内侧肌和股骨进行了3厘米边缘的根治性切除术。切除后采用液氮处理切除的股骨，并用自体腓骨和钢板固定重建股骨。随访1年，无局部复发或转移。
根据 EWSR1-NR4A3 基因融合的存在，基因检测可用于诊断骨外粘液样软骨肉瘤。
背景
骨外粘液样软骨肉瘤 (EMC) 占所有软组织肉瘤的 2.5% - 3%，其特征是多结节结构、粘液样基质和恶性软骨母细胞 [1]。Oliveira 等人将 EMC 定义为一种源自骨外软组织、具有软骨母细胞起源的独特肉瘤 [2]。然而，EMC 的组织发生仍存在争议，目前 EMC 在修订版的《世界卫生组织软组织和骨肿瘤分类》中被归类为分化不明的肿瘤[3]。此外，EMC 没有特定的临床、影像学或病理特征，这使得很难明确区分 EMC 与其他粘液样肿瘤。然而，EMC 具有罕见的基因融合，即 EWS RNA 结合蛋白 1-核受体亚家族 4、A 组、成员 3（EWSR1-NR4A3），这有助于进行鉴别诊断 [4,5]。因此，我们报告了一例 43 岁男性右大腿 EMC 病例，我们根据 EWSR1-NR4A3 基因融合的存在对其进行了确诊。
病例介绍
一名 43 岁的日本男性于 2015 年 6 月出现右大腿软组织肿块，他最初是在 2015 年 1 月发现的。他没有任何相关的个人病史或家族病史，体格检查发现一个坚硬而有弹性的肿块（约 30 厘米），没有发红、发炎或脉搏。他的血液检查结果正常，X 线摄影显示一个大的软组织肿块，没有钙化、骨膜反应或股骨浸润（图 1）。磁共振成像 (MRI) 显示肿块在 T1 加权图像上具有等信号，在 T2 加权图像上具有高强度信号，分区结构侧边有钆增强（图 2）。计算机断层扫描 (CT) 也未显示肿瘤钙化或明显浸润到股骨（图 3）。基于这些发现，我们认为恶性粘液样软组织肿瘤的可能诊断，例如粘液样脂肪肉瘤、粘液纤维肉瘤或转移性癌，包括肌上皮肿瘤和神经内分泌肿瘤，并进行切开活检以做出明确诊断。病理学发现显示分叶肿瘤具有粘液样基质和非典型梭形细胞，形成嗜酸性条索状结构（图 4a）。我们还观察到肿瘤对 S-100 呈阳性（图 4b），该蛋白主要存在于神经元、软骨细胞、脂肪细胞和色素细胞中，对突触蛋白、嗜铬粒蛋白 A 和泛角蛋白（AE1/AE3）呈阴性。热点区域的 Ki-67 百分比为 10%（图 4c）。因此，根据组织学结果、发生部位和患者的年龄，我们考虑了粘液样脂肪肉瘤的鉴别诊断，该脂肪肉瘤由均匀的圆形至椭圆形细胞和脂肪母细胞组成，位于具有精细树枝状血管的显著粘液样基质中。然而，本病例中的肿瘤不包含特征性脂肪母细胞和毛细血管。因此，尽管 EMC 很罕见，我们也考虑了 EMC 的可能性，因为这种诊断与我们患者的年龄、发生部位和粘液样病理相符。因此，我们进行了荧光原位杂交 (FISH) 以区分 EMC 和粘液样脂肪肉瘤。该评估确定了 EWSR1-NR4A3 基因融合，这使我们相信他患有 EMC（图 5）。我们还进行了全身正电子发射断层扫描-CT，未发现任何明显的转移（图 6）。肿瘤被归类为 TNM IIb 期，由于肿瘤与股骨接触，我们对他的肿瘤（图 7）和股骨进行了大范围切除，切除边缘为 3 cm。他的股骨使用液氮治疗，并使用自体腓骨和内钢板固定进行重建（图 8）。我们的患者在 1 年的随访中没有复发和转移。
图 1
X 线摄影显示软组织肿块，无钙化或骨膜反应
图 2
磁共振成像结果。aT1加权轴向成像显示具有等强度信号的软组织肿瘤。bT2加权轴向成像显示具有高强度信号的软组织肿瘤。c轴向成像，分区结构侧边有钆增强
图 3
计算机断层扫描显示肿瘤未见钙化或股骨浸润
图 4
病理及免疫组化结果。a苏木精-伊红染色（×200）。b免疫组化显示S-100阳性表达。c免疫组化显示Ki-67百分比为10%（×200）
图 5
具有两个分裂信号（EWSR1 和 NR4A3）的荧光原位杂交。EWSR1 和 NR4A3 分裂信号均显示一对红色和绿色染料的分裂（箭头）和融合（箭头头）模式。我们计数了 50 个肿瘤细胞核，如果超过 10% 的肿瘤细胞显示分裂信号，则将其评估为阳性。a对于 EWSR1，在 44/50（88%）的肿瘤细胞中检测到分裂信号。b对于 NR4A3，在 47/50（94%）的肿瘤细胞中检测到分裂信号
图 6
a正电子发射断层扫描-计算机断层扫描未发现明显的远处转移。b轴向图像的最大标准化摄取值为 3.1（在十字准线处）
图 7
a切除肿瘤的大体外观。b切除肿瘤冠状切面的宏观表现。肿瘤内可见囊腔、出血和坏死。肿瘤具有由纤维隔膜界定的清晰的小叶结构
图 8
股骨重建术后 X 线摄影
讨论
在本病例中，我们观察到 EMC 出现在患者右大腿深层软组织中。下肢是这种病变的典型位置，其他报告也描述了 EMC 发生在手指、髋关节、头部、颈部、胸壁和腹壁 [6,7]。此外，之前的报告表明 EMC 通常进展缓慢且与长期生存有关（即使在转移性疾病病例中也是如此），尽管偶尔会观察到侵袭性的临床病程。临床结果不良的危险因素包括肿瘤较大（>10 厘米）、间变和高有丝分裂活性 [8]。本病例中的肿瘤直径约为 30 厘米，这表明它可能是一种侵袭性肿瘤。不幸的是，化疗和放疗对 EMC 的作用尚不明确；基于异环磷酰胺的方案或基于阿霉素的方案被认为无效，尽管放射治疗在辅助治疗或作为转移性疾病的姑息治疗方面可能有益。因此，我们对股内侧肌及股骨进行了大面积切除，术后 1 年随访未见复发，但该治疗是否具有长期疗效仍需长期密切随访，因此，早期准确诊断及彻底切除是 EM

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