COVID-19 与慢性糖尿病：结核病复发的完美风暴？：病例系列
抽象的
据预测，2019 年冠状病毒病大流行将对结核病控制产生净负面影响，到 2025 年，结核病病例预计将超过 630 万例，死亡人数将超过 140 万例。封锁结核病服务等项目问题会影响所有患者，而生物社会因素对个人患结核病的风险或不良结核病后果有不同的影响。
我们报告了三例西班牙裔患者在冠状病毒疾病发作缓解后发生结核病（两名男性，分别为 43 岁和 44 岁；一名女性，49 岁）。巧合的是，所有病例都有一个共同的风险因素：慢性病史和控制不佳的糖尿病。
我们的研究结果提醒人们，冠状病毒病和糖尿病的协同作用对结核病复发构成威胁。在结核病中高风险地区，我们建议对这些病例进行潜伏性结核感染的常规筛查，并对阳性患者进行预防性结核病治疗。
背景
据预测，2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行将成为结核病 (TB) 控制的一把双刃剑 [1]。从积极的一面来看，针对 COVID-19 的全面预防措施，例如自我隔离、保持社交距离和使用口罩，可能会减少结核分枝杆菌的传播。然而，预计 COVID-19 对结核病控制的净负面影响是，包括结核病病例和死亡人数增加，以及耐药结核病的比例上升 [1]。两种相互关联的因素可能造成这种情况：第一类是影响社区中所有结核病患者的计划问题。其中包括封锁结核病诊断和治疗服务，以及将全球国家结核病计划中本已有限的资源重新分配以应对 COVID-19 大流行的紧迫性。一项模型估计，2020 年至 2025 年间，由于 COVID-19 大流行，全球活动性结核病病例（3.1-10.7%）和死亡人数（4-16%）将过剩，这将使全球结核病控制工作倒退至少 8 年 [2]。
第二类是生物或社会因素，这些因素可导致严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 与结核分枝杆菌之间假设的双向协同作用[3]。首先，这两种微生物主要攻击肺部。其次，两者都具有共同的社会风险因素（例如贫困、过度拥挤、营养不良和医疗保健机会差），这增加了疾病传播、进展和结核病治疗效果不佳的风险 [4,5,6]。第三，两种疾病都具有生物风险，例如男性或糖尿病。糖尿病会增加结核病发展或不良治疗效果的风险，也是导致 COVID-19 表现更为严重的风险因素，并增加死亡风险 [4,7,8,9]。第四，据报道，COVID-19 患者的免疫抑制有利于结核分枝杆菌的生长。这些因素包括 CD4 和 CD8 计数减少、这些 T 细胞的功能性耗竭 [10] 以及为应对病毒感染而产生的白细胞介素 (IL)-10 增多 [11]，以及许多国家广泛、通常不受管制和不适当地使用免疫抑制治疗（例如类固醇、托珠单抗）[12]。因此，这些生物社会因素的汇聚预计将增加 COVID-19 或结核病发生不良后果的风险。然而，尽管临床证据开始显示出支持，但仍然有限。首批发表的 COVID-19 和结核病队列提供了结核病在 COVID-19 感染之前、重叠或之后的例子 [13]。一些研究报告，结核病和 COVID-19 同时感染的患者结核病更严重、康复延迟和死亡率更高 [3,4,13,14,15]。同样，与非重症病例相比，重症 COVID-19 患者的结核病患病率更高 [3]。因此，需要对这两种疾病进行综合治疗，并了解相互影响的个体风险因素。
然而，迄今为止，COVID-19 在促进结核病发展方面的作用尚未确定 [3]。我们描述了三名 COVID-19 康复后新诊断出结核病的患者的发现（表 1）。这些病例提醒人们，患有长期糖尿病控制不佳的 COVID-19 康复患者结核病复发风险较高。
病例介绍
两名男性（43 岁和 44 岁）和一名女性（49 岁）出现提示活动性结核病的体征和症状（表 1），前往塔毛利帕斯州雷诺萨的地区结核病中心就诊。他们在 3-6 个月前发生 COVID-19 发作之前没有肺部症状。他们的 COVID-19 症状逐渐消失，只是持续干咳，并逐渐发展为咳嗽有痰（TR-241 和 TR-247 在 60 天前，TR-243 在 90 天前），并伴有体重急剧下降以及在向结核病诊所报告前 14-15 天再次出现发烧和发冷。这三例病例均被诊断为肺结核，胸部 X 光检查异常、抗酸痰涂片阳性（> 10 个杆菌/视野）和结核分枝杆菌培养物确认。抗 SARS-CoV-2 IgG 滴度呈阳性，证实他们之前感染过 SARS-CoV-2。作为家长研究的一部分，获得了两位参与者的知情同意。
除 COVID-19 外，还检查了影响结核病风险的其他宿主因素或医疗条件（表 1）。一致的发现是患有 2 型糖尿病（≥ 5 年）且血糖控制不佳（HbA1c ≥ 7.5%）。我们无法确定这些是原发性进行性结核病病例，还是在 COVID-19 诊断时正在潜伏的早期结核病病例，或者是 COVID-19 发作促使潜伏性结核病感染复发。我们认为后者更有可能，因为：(i) 所有病例在 COVID-19 发作前均未报告肺部症状，(ii) 两人不知道之前曾接触过结核病患者，一人有既往接触史（表 1），(iii) COVID-19 发作平复后，逐渐出现咳嗽咳痰，并再次出现发烧和发冷。
讨论
鉴于活动性结核病需要数周或数月才能发展，并且我们正处于 COVID-19 大流行的初始阶段，现在评估 COVID-19 对结核分枝杆菌再激活的实际影响还为时过早。我们的研究结果提醒我们要以多种方式做好准备。
首先，糖尿病和 SARS-CoV-2 感染可能相互影响，从而增加结核分枝杆菌复发为活动性结核病的风险。糖尿病是 COVID-19 患者的主要合并症，导致预后较差（RR 2.38，p< 0.001）、死亡（RR 2.12）和疾病更严重（RR 2.45）[16]。糖尿病也是结核病的已知危险因素 [17,18]，也是结核病不良结局的危险因素 [19,20]。SARS-CoV-2 感染与 COVID-19 发作后持续存在的免疫抑制有关，并且可能与结核病协同作用，有利于原发性或复发性结核病 [21,22]。因此，我们预测，糖尿病患者患活动性结核病的风险本来就高出三倍，而 SARS-CoV-2 感染会进一步加剧这一风险。
其次，在我们的 COVID-19 后结核病病例中，两次发作期间的持续咳嗽掩盖了对新发结核病的怀疑，并可能导致诊断显著延迟（60-90 天，伴有咳痰）和痰中结核分枝杆菌含量高（> 10 个杆菌/个区域）。结核病诊断延迟和高杆菌负担与社区结核病传播扩大和结核病预后较差有关 [23]，这对 COVID-19 后结核病病例来说是一个额外的担忧。
我们建议临床医生和公共卫生工作者将患有糖尿病和潜伏性结核病感染的 COVID-19 患者视为患结核病的风险增加。在潜伏性结核病感染高发环境中，应警告和教育患有 COVID-19 和糖尿病的患者在 COVID-19 后的恢复期“考虑结核病”，以减少患者和医疗保健提供者的诊断延误。在结核病低风险到中等风险环境中，应考虑对从 COVID-19 中恢复的糖尿病患者进行潜伏性结核病感染筛查和治疗。值得注意的是，世界卫生组织的现行指南目前并不优先考虑对糖尿病患者进行潜伏性结核病感染检测 [24]；然而，现在应该将这项 COVID-19 之前的建议作为那些从这种病毒感染中恢复过来的人的考虑。最后，在实施预防性结核病治疗的发达国家，应将患有糖尿病合并症的 COVID-19 患者添加到他们的目标潜伏性结核病患者中。结核病感染检测和治疗计划。
结论
我们的研究结果提醒人们，患有慢性糖尿病和控制不佳的 COVID-19 患者中，结核分枝杆菌复发的风险较高。根据我们的研究结果，需要进一步研究以阐明潜在机制并确定可能面临最高风险的人群，以便进行有针对性的监测和管理。与此同时，我们建议制定新的指导框架，以预防 COVID-19 和糖尿病患者患上活动性结核病。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可以根据合理要求从相应的作者处获得。
参考
Chen H, Zhang K. 深入了解 COVID-19 疫情对中国结核病负担的影响。Eur Resp

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