ChAdOx1 nCoV-19 疫苗接种后出现弥漫性血栓形成综合征：一例病例报告
抽象的
疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症正在成为针对 2019 冠状病毒病的腺病毒疫苗最相关的副作用之一。鉴于这种疾病的新奇性，医学界正在寻求对这些患者进行管理的新证据和临床经验。
在本文中，我们描述了一名 73 岁白人女性的病例，该女性在接种第一剂 ChAdOx1 CoV-19 疫苗后，动脉和静脉区均出现弥漫性血栓前综合征。主要的血栓部位包括大脑，包括皮质缺血性病变以及左横窦和乙状窦及下肢血栓形成，深静脉血栓形成伴有亚段肺血栓栓塞。深静脉血栓形成逐渐发展为急性肢体缺血，需要进行血栓内膜动脉切除术。整个住院期间均维持抗凝治疗，并在门诊继续使用维生素 K 拮抗剂治疗，建议治疗时间为 6 个月。
本病例描述了疫苗诱发的免疫性血栓性血小板减少症在复杂临床情况下的治疗，包括多部位动脉和静脉血栓形成。鉴于患者表现的复杂性，本病例可能有助于理解这种疾病的机制和临床特征；它还展示了与治疗相关的挑战，通常需要多学科方法。
背景
疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症 (VITT) 最近成为与接种基于腺病毒载体的抗冠状病毒病 2019 (COVID-19) 疫苗相关的最相关和最受关注的不良事件之一，尤其是 ChAdOx1 CoV-19 疫苗（阿斯利康、牛津大学和印度血清研究所）和 Ad26.COV2.S 疫苗（杨森；强生）[1]。初步报告强调了一种新描述的综合征，其特征是血栓形成和血小板减少，在首次接种 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗后 5-24 天出现，其中很大比例的患者出现异常部位的血栓形成 [2,3,4]。这些独立的病例系列表明，这种现象在年轻（55-60 岁以下）女性人群中明显占主导地位，即使 60 岁以上的病例正在出现 [5]。在本文中，我们讨论了一名 73 岁女性在接种 Vaxzevria 疫苗后出现弥漫性血栓形成前综合征的病例。该病例代表了医学界面临的一个普遍且压倒性的健康问题，医学界仍在寻求有关其诊断和治疗方案的科学证据。
病例介绍
一名 73 岁的白人女性到附近一家医院的急诊室就诊，主诉右腘窝区持续疼痛数天。患者承认她之前的生活很懒散；在出现临床症状前 2 周接种了 ChAdOx1 CoV-19 疫苗 (Vaxzevria)。除下肢疼痛外，患者血流动力学稳定，呼吸正常，没有任何神经系统体征或症状。
她的既往病史仅显示曾接受过阑尾切除术和胆囊切除术。作为心血管危险因素，她患有高胆固醇血症和动脉高血压，均接受辛伐他汀（10 毫克）、乐卡地平（10 毫克）和奥美沙坦/氢氯噻嗪（分别为 20/25 毫克）治疗；她还每天服用骨化二醇。
患者否认吸烟，偶尔在用餐时饮酒。唯一已知的过敏是对左氧氟沙星。
她的家族史提示有血栓形成倾向，因为她的母亲在年轻时患有血栓性静脉炎，她的父亲在 54 岁时死于不明原因的血栓症。她有一个兄弟，身体状况良好。
鉴于该患者典型的临床表现，怀疑为深静脉血栓形成（DVT），患者立即接受双下肢静脉超声彩色多普勒（ECD）检查，结果证实右侧腓肠肌内侧静脉存在血栓残留。
因此，患者被收入内科病房，并接受了全面的诊断评估。入院时，血液检查结果显示贫血[10.2 g/dl，正常值 (n.v.) 12-16 g/dl]、血小板减少（最低值 20 × 1000/mm3，正常值 130-400 × 1000/mm3）和 D-二聚体浓度升高（32,559 μg/ifEU，正常值 < 500 μg/ifEU），而纤维蛋白原在正常范围内（399 mg/dl，正常值 200-400 mg/dl）。考虑到肺栓塞 (PE) 的临床概率很高，因此进行了计算机断层肺血管造影 (CTPA)。检查显示左下肺叶亚段血栓栓塞，腹部扫描的附带发现包括左肾静脉部分血栓形成和双侧肾上腺大肿块（右侧 4 厘米，左侧 4.5 厘米），与血肿相符。此外，头颅计算机断层扫描 (CT) 显示右枕部低密度病变从皮质延伸至心室，右枕部有一小块高密度影。随后的脑部磁共振成像 (MRI) 更好地描述了这些发现，证实了右大脑后动脉供应的皮质区域存在缺血性病变，并突出了左侧横窦和乙状窦的血栓形成。尽管如此，患者的神经系统检查仍无异常。
考虑到多部位血栓形成和伴随的血小板减少的临床表现严重性，在临床怀疑为 VITT 的情况下，立即开始使用高剂量静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) (1 g/kg/天，共 2 天) 和地塞米松 (40 mg，共 4 天) 治疗。ADAMTS13 活性检测重复测定结果为阴性 (54.8% 和 89.4%，病理诊断价值 < 30%)，排除了获得性血栓性血小板减少性紫癜的诊断。通过分析莱顿因子 V G1691A 多态性和因子 II G20210A 多态性排除遗传性血栓前疾病；总蛋白 S（93%，n.v. > 70%）、游离蛋白 S（女性中 67%，n.v. > 60%）、蛋白 S 活性（女性中 85%，n.v. > 58%）和同型半胱氨酸水平（女性中 20.9 μmol/L，n.v. > 13 μmol/L）均在正常范围内；抗心磷脂 IgM/IgG 和抗 β2-GPI IgM/IgG 检测也为阴性（< 20 CU/ml，如​​果 > 20 CU/ml 则为阳性）。
症状出现和疫苗接种之间的时间关系引起了对 VITT 的怀疑。为了确认诊断，将血小板因子 4（PF4）抗体检测样本送至我们机构的止血和血栓核心实验室。分析采用两种不同的技术进行：酶联免疫吸附试验（ELISA）检测抗 PF4/hep IgG 呈阳性，光密度（OD）读数为 1912（n.v. OD > 0.400）；另一方面，抗 PF4/hep IgG 的化学发光免疫分析结果为阴性（0.03 U/ml，n.v. < 1 U/ml）。在功能测定的第一次评估中，抗体显示出血小板活化能力，添加 PF4 后，仅在 1/5 的献血者中出现：考虑到 IVIG 能够与抗 PF4 Ab 竞争并降低血小板活化作用，同时使用高剂量 IVIG 治疗可以解释这一结果。随后的重复检测（13 天后）显示抗体滴度大幅降低（0.826 OD）。根据现有文献 [4]，这些结果证实了 VITT 的诊断。
住院第一天，患者最初出现感觉减退，右脚大脚趾和手指背屈功能障碍，诊断为DVT导致右侧腓浅神经和腓深神经受压。入院第二天，患者突然出现右下肢剧烈疼痛，肢体冰冷，伴有急性缺血。同时，患者出现急性贫血（血红蛋白从10.2 g/dL降至7.4 g/dL），无溶血征象，需要输注两单位浓缩红细胞。考虑到存在肾上腺血肿而无肾上腺功能减退的征象，该事件可能是由于腹膜后出血引起的。腹部和下肢血管的血管造影 CT 扫描证实右股浅动脉远端段和腘动脉闭塞，并涉及胫后动脉和胫前动脉。
因此，立即开始使用磺达肝癸钠进行抗凝治疗，并将患者转至我院进行手术评估。由于同时存在的血小板减少症，磺达肝癸钠的起始剂量仅为每日 2.5 毫克，但随后血小板计数逐渐正常化，因此剂量增加至每日 7.5 毫克；另一方面，在整个治疗期间，d-二聚体水平仍然升高（约 5000 ng/ml，n.v. < 500 ng/ml）。鉴于影像学证实的持续缺血症状（连续 ECD 检查和重复血管造影 CT 检查证明右股腘动脉持续性血栓性闭塞），患者随后接受右胫动脉血栓内膜切除术（使用 Fogarty 导管）和小腿筋膜切开术。