一例肺腺癌伴胸膜转移，最初用吉非替尼治疗，在出现未知 T790M 突变的脑寡核苷酸进展后换用奥希替尼，获得完全缓解：病例报告和文献综述
抽象的
第一代和第二代抗上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在治疗上皮生长因子受体突变的晚期腺癌方面表现出良好的疗效，但这种疗效受到某些耐药机制的限制，尤其是T790M突变，在使用奥希替尼进行二线治疗之前必须进行筛查。这种突变的寻找有时很困难，特别是在颅内复发的情况下，通过本病例报告，我们试图讨论在这种情况下尽管T790M突变未知，但开始使用奥希替尼治疗的可能性。
我们介绍一位 70 岁摩洛哥男性患者的病例，该患者被诊断为非小细胞肺癌，最初转移至胸膜，并伴有上皮生长因子受体突变，他接受了吉非替尼作为一线治疗，并获得了完全缓解，随后出现脑部寡进展，但颅外稳定。患者开始接受奥希替尼治疗，但 T790M 状态不明，因为无法进行脑活检，病情发展的特点是部分缓解，随后接受立体定向放射治疗，然后在 2 年后完全缓解。
我们可以讨论将奥希替尼作为 IV 期非小细胞肺癌患者的一种选择，这些患者在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现脑寡核苷酸进展，且 T790M 状态未知，但该领域还需要进一步研究。
介绍
肺癌是全球癌症死亡的主要原因；最常见的组织学亚型是非小细胞肺癌 (NSCLC) [1,2]。这些癌症通常在晚期才被诊断出来 [3,4]。
腺癌是非小细胞肺癌最常见的组织学亚型 [2–6]，对于晚期或转移性疾病，治疗必然需要寻找与致癌作用有关的突变，包括上皮生长因子受体 (EGFR) 突变。发现致癌驱动因素可以为患者指明靶向治疗 [5]。
EGFR突变是NSCLC中最常见的突变，其频率因种族而异，影响约10%的高加索人群和高达50%的亚洲人群[5]；在摩洛哥人群中，EGFR突变的频率估计为21.9%[7]。
EGFR 突变的患者更容易发生脑转移 [8,9,10,11]，EGFR + IV 期 NSCLC 患者的总体生存率更高；然而脑转移被认为是一个不良的预后生存因素 [9]。
抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗是 EGFR 突变晚期 NSCLC 的标准一线治疗。第一代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（厄洛替尼和吉非替尼）和第二代 TKI（阿法他尼）已被证明非常有效，并已通过临床试验验证 [12–14]，在进展时，这些患者中有三分之二会出现以 T790M 突变为代表的耐药突变，这是最常见的耐药机制 [16]，这种突变降低了第一代和第二代 TKI 对 EGFR 三磷酸腺苷 (ATP) 的亲和力，从而阻碍了肿瘤信号转导的阻断并导致疾病进展 [15–18]。
奥希替尼是第三代不可逆 TKI，具有更高的中枢神经系统渗透性，针对敏感的 EGFR 突变以及 T790M 耐药突变[19,20]。
奥希替尼已被证实可作为 EGFR 阳性 IV 期 NSCLC 患者的一线治疗药物[21,22]，以及与含铂类和培美曲塞的化疗相比，对第一代或第二代 TKI 治疗后出现 T790M 突变进展的患者（包括脑转移患者）具有良好的疗效，III 期 AURA 3 研究证实了这一点[15]。中枢神经系统（CNS）的无进展生存期（PFS）达到 11.7 个月[23]。
在本病例报告中，我们试图讨论患有 IV 期 EGFR 突变腺癌且在服用第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂后出现脑部进展的患者的棘手情况。对于这些患者，重新进行活检以寻找 T790M 突变并给予奥希替尼通常非常困难，尤其是如果在颅外获得完全缓解。尽管奥希替尼对脑部有效，但文献中缺乏针对这些患者的证据，这可能导致治疗不足，并导致其中一些患者失去机会和利益。
案件
一名 70 岁男性，摩洛哥国籍，职业为律师，曾吸烟，每年 1.5 包，无合并症或病理史，7 年前出现左胸底疼痛；要求进行胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描，显示左侧胸膜增厚。
胸腔镜检查显示胸膜受累，形式为播散性结节，胸膜活检病理检查显示存在 TTF1 + 腺癌。
进行了正电子发射断层扫描 (PET)，结果显示仅有一个胸膜受累，没有其他远处继发部位。
分子生物学检查发现患者存在 EGFR 突变，因此决定使用抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗患者，剂量为每天 250 毫克。患者在第一次评估时获得部分缓解，随后获得近乎完全的缓解，并维持了 5 年。
除 1 级粘膜皮肤皮疹（迅速消退）外，治疗耐受性非常好。
患者接受吉非替尼治疗5年后，出现头晕症状，仅在跌倒后一个月才就诊，耳鼻喉科 (ENT) 检查正常。在 PET 扫描仪上，我们观察到右颞叶和左顶叶区域有广泛的高代谢脑病灶。
我们要求进行脑磁共振成像（MRI）以更好地进行表征，结果显示右颞叶和左枕叶突起与转移性病变相符。
医生讨论了对这些病变进行活检，但神经外科医生认为这在技术上很困难；患者也拒绝进行任何脑活检。因此，T790M 突变未知；可以进行液体活检，但他的保险不予报销。
讨论了继续使用吉非替尼并进行局部放射治疗的提议，但由于病变不能纳入具有高失明风险的立体定向放射治疗范围，因此被拒绝。
最后，决定开始使用第三代抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（每天80毫克）进行治疗，因为该药物具有良好的血脑屏障扩散能力。
经过 3 个月的治疗，患者报告临床症状明显改善；所要求的脑部 MRI 显示部分反应。
因此，在讨论风险后，决定进行立体定向放射治疗 (SBRT)；患者两侧病变均接受放射治疗。SBRT 后和 6 个月时通过脑部 MRI 进行的评估显示完全缓解。
奥希替尼的耐受性非常好，在第 10 个月时，患者背部出现大片非常疼痛的水泡斑块，并想停止治疗；经临床检查我们发现这是带状疱疹感染（图 1），该事件通过口服和外用阿昔洛韦治疗。奥希替尼没有停止治疗，因为两种分子之间没有相互作用的风险。
图 1
服用奥希替尼 21 个月后，脑和肺保持完全缓解；鉴于临床反应和良好的耐受性，我们决定继续治疗
讨论
我们的病人在接受吉非替尼治疗后，出现了一次脑部复发，颅外病变稳定。考虑到肿瘤的位置和风险，我们无法对脑部病变进行活检，而且很难通过液体活检来寻找 T790M 抗性突变。我们也无法继续使用吉非替尼，也无法通过手术或 SBRT 局部治疗脑部病变，这些技术加上全脑放射治疗 (WBRT) 经常会导致副作用和可能改变全身状态，从而可能延迟或取消全身治疗 [24–26]。
对于使用第一代或第二代 TKI 治疗后出现单次脑复发的患者，寻找 T790M 突变以指示使用奥希替尼治疗通常很困难，尤其是在没有可活检的颅外部位的情况下，就像我们的患者一样。使用循环血浆 DNA 检测突变是一种有趣的选择。然而，这种液体活检并不总是可用的；此外，关于突变研究敏感性的数据并不可靠，这归因于血浆中突变的可用性低和肿瘤异质性 [24]。
据报道，在第一代和第二代 TKI 治疗后病情出现进展的患者中，脑转移瘤活检和液体活检的 T790M 突变状态存在显著差异 [3]。使用聚合酶链反应 (PCR) 或下一代测序 (NGS) 检测这种突变时，液体活检的灵敏度比组织活检低 30-60% [27,28]。这可能意味着这些患者中很大一部分未接受奥希替尼治疗。
值得注意的是，只有一半对第一代和第二代 TKI 有耐药性的患者可以从组织再次活检中获益 [29,30]。
因此，尽管 T790M 状态未知，我们还是决定用奥希替尼治疗我们的患者。奥希替尼对我们的患者有效，并且所取得的疗效允许随后进行 SBRT 巩固治疗。OCEAN 研究是一项前瞻性 II 期试验，证明了奥希替尼对研究的两个队列中患有中枢神经系统转移的未接受放射治疗的 NSCLC 患者的疗效：T790M + 队列（之前接受过治疗）和一线队列（未接受过治疗）。这些数据与我们在患者身上获得的结果一致，特别是如果我们假设他是 T790M 阳性 [31,32]。
奥希替尼已证实对接受第一代或第二代 TKI 治疗的 EGFR 突变患者的颅内病变有效，且安全性良好 [8–38]；III 期 FLAURA 研究表明，奥希替尼对 EGFR TKI 初治患者颅内病变进展风险降低 50%，相比厄洛替尼和吉非替尼，中位缓解时间为 15.2 个月 [34]。无论软脑膜病变患者是否患有 T790M 突变，均证实了该疗效 [19–35]。
一项回顾性现实研究评估了奥希替尼对 25 名 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果，这些患者已接受过第一代或第二代 TKI 治疗，与 T790M 突变无关，且颅内寡进展和颅外稳定。总体而言，17 名患者在对循环血浆 DNA 进行基因分型后开始使用奥希替尼，其中 8 名患者 T790M 突变为阳性，9 名患者 T790M 突变为阴性。其余 8 名患者在开始治疗时 T790M 突变状态不明；该研究发现三组之间的 PFS 无差异，并认为奥希替尼是第一代抗 EGFR TKI 治疗后颅内孤立性进展患者的有效选择，无论血浆 T790M 状态如何 [24]。
一项回顾性研究针对一线酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后再次接受活检的患者。该研究评估了 T790M 阳性和阴性人群的结果。T790M 突变被认为是一个良好的临床预后因素，但该研究表明，这种突变在中枢神经系统受累病例中出现率要低得多，百分比为 17%，而颅外受累病例中出现率则为 41%。这可能是因为中枢神经系统中存在除 T790M 突变以外的其他耐药机制，或者因为第一代和第二代 TKI 在血脑屏障 (BBB) 中的渗透率较低 [3]。这一观点得到了许多研究的支持，这些研究证明了高剂量 TKI 在中枢神经系统受累病例中的疗效 [36–38]。
我们的患者在服用吉非替尼后，仅脑部出现进展，而胸膜完全缓解。值得注意的是，对第一代和第二代 TKI 产生脑部进展的患者占耐药患者的 40% [39]。与其他 TKI 相比，通过血脑屏障可能是影响奥希替尼疗效的最重要因素。APOLLO 研究显示，奥希替尼的血脑屏障渗透率为 31.7%，明显高于其他 TKIS，其他 TKIS 均未达到 6% [39–42]；这也解释了 T790M 阴性或未知患者的客观反应 [24–43]。第一代和第二代 TKI 的进展可能是由于生物利用度，而不是与 T790M 突变相关的耐药性。
一项文献综述和荟萃分析表明，奥希替尼对已接受不同 T790M 状态的 TKI 治疗的患者的疗效优于其他治疗，结果表明，对于正在接受第一代或第二代 TKI 治疗的脑转移瘤进展患者，无论 T790M 突变状态如何（阴性或未知），奥希替尼均有效，应在这种情况下使用 [7]。这也适用于液体活检中 T790M 突变为阴性且肿瘤组织无基因分型的患者（考虑到假阴性的风险）。在这项荟萃分析中，对于脑转移瘤患者人群，T790M + 和 — 突变患者之间以及 T790M + 人群与未知状态患者之间的总生存期 (OS) 没有差异 [7]。
结论
转移性肺腺癌的治疗仍是一个难题。EGFR 受体突变的发现意味着该治疗具有潜在疗效和令人满意的耐受性；第一代和第二代抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的治疗受限于耐药机制的出现，尤其是 T790M 突变。寻找这种突变以使用奥希替尼进行治疗并不总是可行的，尤其是在颅内复发的情况下，因为难以获得组织活检和分子生物学测试成本高昂，因此发展中国家的患者无法获得治疗。我们文章中引用的数据支持在我们的患者使用吉非替尼后出现脑寡进展，且 T790M 突变未知后使用奥希替尼；然而，对这类患者进行更可靠的分析和研究将对我们的实践大有裨益。
数据和材料的可用性
不适用。
缩写
非小细胞肺癌
立体定向放射治疗
全脑放射治疗
上皮生长因子受体
磁共振成像
正电子发射断层扫描
耳、鼻、喉
酪氨酸激酶抑制剂
中枢神经系统
计算机断层扫描
血脑屏障
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