确诊 nivolumab 治疗晚期胃癌腹膜播散完全缓解：一例病例报告
抽象的
癌症免疫疗法近年来取得了显著进展，关于免疫检查点抑制剂临床效果的报道也很多。自 2017 年 9 月以来，日本国民健康保险已将纳武单抗作为晚期和复发性胃癌的三线药物。纳武单抗治疗胃癌的客观缓解率为 11.2%。然而，尚未对患者在治疗期间的生活质量进行评估。本文将报告一例包括纳武单抗在内的多学科治疗可使患者获得长期生存并改善生活质量的病例。
一名 70 岁的亚裔女性因胃癌被转诊接受手术。术后病理检查显示腹膜播散，患者被诊断为 IV 期胃癌。因此，根据切除标本的人表皮生长因子受体 2 免疫组化染色阴性，她接受了 S-1 和顺铂治疗。然而，由于不稳定和不良事件，治疗随后改为 S-1 单药治疗。改为 S-1 单药治疗两年后，她出现腹膜播散复发，并接受多西他赛治疗。由于复发病变是局部的，也使用了放射治疗。然而，6 个月后，观察到新的腹膜播散和淋巴结转移，并开始使用 nivolumab。随后的腹部 CT 显示播散性结节和淋巴结肿大明显减少。54 个周期的 nivolumab 治疗后，病变完全消失。患者未出现副作用，包括免疫反应性不良事件，生活质量有所改善，并正在重返工作岗位。她目前正在服用 nivolumab，开始服用 nivolumab 后约 3 年没有复发的迹象。
纳武单抗可能对部分晚期或复发性胃癌患者有益处。尽管胃癌和腹膜播散的预后较差，但包括纳武单抗在内的多学科治疗可能带来长期生存。
背景
癌症免疫疗法最近取得了显著进展，对多种癌症均有效。免疫疗法的作用机制不同于传统的抗肿瘤药物。免疫检查点抑制剂，如抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4和抗程序性细胞死亡1（PD-1）抗体，目前在临床上用于肺癌治疗[1,2]。然而，尽管药物治疗的发展有望延长无法切除的晚期/复发性胃癌的生存期，但完全缓解（CR）很少实现。我们报告了一位通过nivolumab治疗实现CR的患者。
病例介绍
我们的病人是一位 70 岁的亚洲女性，因上腹部疼痛来医院就诊。她没有明显的家族病史，也没有吸烟或饮酒史。她接受了上消化道内镜检查，并被诊断为胃癌；因此，她被转诊接受手术。
患者身高153厘米，体重44公斤，体质指数（BMI）18.8公斤/米2。她的腹部平坦柔软，未触及Virchow淋巴结。患者的血红蛋白浓度为6.1 g/dL，血尿素氮浓度为25.8 mg/dL，癌胚抗原（CEA）为0.9 ng/mL，碳水化合物抗原（CA）19-9为9.6 U/mL。上消化道内镜检查显示胃角小弯侧3型肿瘤（图1），活检显示5组高分化腺癌。胸腹部计算机断层扫描（CT）显示胃角切迹小弯侧壁增厚并增强，部分与胰腺接触。胃癌可能已侵及胰腺，胰腺边界脂肪消失，且小弯淋巴结及肝门淋巴结轻度肿大（图2a、b）。PET扫描显示肿瘤仅聚集于肿瘤（SUV max 8.0），淋巴结及其他脏器未聚集。综合以上情况，术前病理诊断为T4b N1 M0 IIIb期，建议手术治疗。
图 1
胃肠道纤维内镜检查。在角切口小弯侧发现 3 型肿瘤
图 2
a计算机断层扫描（冠状面）。疑似肿瘤侵袭胰腺。b计算机断层扫描（与图 1-1 相同位置的轴向视图）
术中未见腹水及腹膜播散，但因胃癌已侵及胰腺，故施行全胃切除、脾切除及胰尾切除术，术后过程顺利，患者于术后 18 天出院。
术后病理检查示切除标本内有小的播散性结节。根据第 8 届国际抗癌联盟 (UICC) TNM 分类，最终诊断为 T4bN3aM1，IV 期[3]。免疫组化显示肿瘤为人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性。因此，我们开始以 S-1 和顺铂联合治疗作为一线化疗。S-1 口服剂量为 40 mg，每天两次，前 3 周，5 周为一个周期，每个周期的第 7 天静脉注射剂量为 60 mg/m2 顺铂。根据 RECIST 指南 1.1 版判断疗效；根据 CTCAE 标准 4.0 版[4,5]记录不良事件；治疗前 6 个月无复发。但由于3级食欲不振，患者体重明显下降至37公斤，因此7个疗程后停用顺铂，改为S-1单药治疗。改用S-1后，病情趋于稳定，但术后3年的CT扫描显示切除的胰腺残端有一个20毫米的结节（图3a和b）。CEA浓度为3.6 ng/mL，CA19-9浓度为10.8 U/mL，均在正常范围内，但正电子发射断层扫描-CT（PET-CT）显示胰腺残端有造影剂聚集（图4）。因此，我们诊断为播散性复发。因为是针对局部复发的治疗，所以对结节进行了放射治疗，并根据患者要求开始使用多西他赛进行化疗。患者于21天为一周期，第1天静脉注射多西他赛60mg/m2，虽有不适等副作用，但随着继续用药，结节有缩小的趋势。然而，在全身治疗14个疗程后（术后4年），腹部CT显示新的腹膜播散及淋巴结肿大。最大的播散结节为围绕肠系膜上动脉的13mm增强结节，其大小随时间推移而增大（图5a、b）。CEA浓度升至11.4ng/mL，CA19-9浓度升至10.8U/mL。PET-CT显示胰腺残端及主动脉周围淋巴结有积聚，部分腹壁亦有积聚（图6）。随着播散，患者症状进一步进展，被诊断为淋巴结复发及腹膜播散；治疗改为每 2 周静脉注射 3 mg/kg nivolumab。由于后续剂量标准改变，剂量增加至 240 mg。开始免疫治疗后，每 3-4 个月进行一次 CT 扫描。开始使用 nivolumab 后 54 个疗程的 CT 上未发现结节或淋巴结肿大（图 7）。目前，距离开始使用 nivolumab 已过去约 3.5 年，CEA 浓度已恢复正常为 3.7 ng/mL，CA19-9 恢复正常为 11.1 U/mL。最近的 CT 显示症状无进展；因此，获得了完全临床反应。此外，患者在治疗过程中没有出现任何副作用，包括免疫反应性不良事件。结果，她的体重显著改善至 49 公斤，她重返工作岗位（此前由于治疗的副作用她无法做到），她的生活质量（QOL）也得到了改善。患者目前正在接受 nivolumab 治疗，开始该治疗后约 3 年（手术后 7 年）没有复发迹象（图 8）。
图 3
a 计算机断层扫描（冠状面）。胰腺残端可见一个约 20 毫米的结节。b 计算机断层扫描（与图 3-1 相同位置的轴向视图）
图 4
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描。结节图像中观察到累积
图 5
a 计算机断层扫描（冠状面）。可见约 13 毫米的结节图像。b 计算机断层扫描（与图 5-1 相同位置的轴向视图）
图 6
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描。结节图像中观察到累积
图 7
计算机断层扫描（冠状面）。未发现结节
图 8
术后过程
讨论
最近，免疫检查点抑制剂在各种类型的癌症中都得到了证实。生物体具有内在的免疫监视机制，可以识别和清除异常增殖的细胞。然而，癌前细胞却无法被识别和清除。如果异常增殖的细胞获得了逃避免疫监视的能力，它们就会增殖并表现为癌症 [6]。针对癌细胞的免疫检查点机制包括各种类型的免疫细胞，可防止过度的免疫反应。其中一种机制涉及 PD-1/程序性死亡配体-1 (PD-L1)。PD-L1 与 T 细胞上表达的 PD-1 受体结合，从而维持各种免疫机制之间的平衡。为了避免触发导致表达 PD-L1 的癌细胞过度表达的机制，配体会与 T 细胞上的 PD-1 受体结合并抑制其活化。 PD-1与PD-L1相互作用在免疫逃逸机制中起重要作用[7]，抗PD-1抗体通过阻止二者结合而发挥抗肿瘤作用[8]。2014年，抗PD-1抗体nivolumab获批用于治疗恶性黑色素瘤，此后，多项临床试验的结果陆续被报道。根据2017年报道的国际联合Ⅲ期对照试验ATTRACTION-2[9]的结果，nivolumab也获批用于治疗胃癌。ATTRACTION-2试验报道了疗效，中位总生存期为5.3个月，中位无进展生存期为1.6个月，反应率为11.2%。 ATTRACTION-2 试验的 2 年观察报告中，CR 或部分缓解（PR）的

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元