一名 13 岁黎巴嫩儿童（按女性抚养）患有完全性雄激素不敏感综合征，并伴有双侧腹股沟疝：病例报告
抽象的
雄激素不敏感综合征是一种罕见的 X 连锁性发育障碍，由雄激素受体突变引起。本病例中，一名 13 岁儿童，以女性身份抚养，因原发性闭经，被诊断患有完全性雄激素不敏感综合征。
一名 13 岁白人儿童，以女性身份抚养，患有原发性闭经。体格检查显示其外观女性，阴道较短，末端有盲囊。实验室检查显示睾酮和抗苗勒氏管激素水平高；子宫和卵巢缺失。核型证实为 46,XY 模式。雄激素受体基因的脱氧核糖核酸分析显示外显子 7 中存在纯合突变 p.R856C。性别被指定为女性，她开始接受激素治疗并接受性腺切除术。
雄激素不敏感综合征的表现范围很广。需要高度警惕。对患有双侧腹股沟疝的女孩进行检查至关重要。
背景
雄激素不敏感综合征 (AIS) 是一种罕见的 X 连锁性发育障碍，每 20,000 个新生儿中就有 1 个患有该病，是由雄激素受体 (AR) 基因突变引起的。这反过来又使遗传上 XY 的男性对雄激素的作用产生抵抗力，根据雄激素抵抗的严重程度，导致一系列变化，从部分到完全的女性表型不等 [1]。一些回顾性研究估计，在患有腹股沟疝的女孩中，完全性雄激素不敏感综合征 (CAIS) 的发病率为 0.8% 至 2.4% [2]。在黎巴嫩，只有两例报告称，黎巴嫩近亲父母的两个姐妹同时患有卡尔曼综合征和完全性雄激素不敏感综合征 [3]。鉴于其罕见性和漏报率，以及早期诊断和治疗的重要性，我们分享了 CAIS 病例，患者为一名 13 岁女性，有腹股沟疝病史，并出现原发性闭经。
病例介绍
一名 13 岁的白人患者，以女性身份抚养，于 2019 年 5 月首次到我们诊所就诊，接受原发性闭经评估。临床检查显示智力功能正常，体型女性化（体重 50 公斤，身高 171 厘米）和声音正常，双侧乳房发育，阴毛生长至 Tanner 第 3 期（乳芽增大至乳晕以外，乳晕轮廓与乳房没有分离；在骨盆区域，毛发发黑而粗糙）。妇科检查显示阴唇发育良好，阴蒂小，阴道短（4 厘米），有盲囊；因此，窥器检查看不到宫颈。病史包括双侧腹股沟疝，2 岁时手术修复。除此之外，家族史无关紧要。患者是独生女，父母离异。她是学校的尖子生，也是一名职业舞蹈演员。
之前的检查显示促性腺激素水平正常，促卵泡激素 (FSH) 为 1 mUI/mL，促黄体激素 (LH) 为 20 mUI/mL，雌二醇为 29 pmol/L。然而，总睾酮 (32 ng/mL) 和抗苗勒氏管激素 (AMH) 212.9 μg/L（正常值为 1.52–9.95 μg/L）水平均升高。进一步检查发现，盆腔磁共振成像 (MRI) 可见子宫和卵巢缺失、阴道发育不全和腹腔内生殖腺（可能是睾丸）。核型被绘制出来，证实为 46,XY 模式。 2019年8月完成了AR基因全编码序列DNA测序分析，结果显示AR基因外显子7存在纯合突变p.R856C（c.2566C>T），与CAIS一致。
该患者作为女性抚养，被转诊至我们的妇产科，接受腹腔镜隐睾切除术，以避免恶性肿瘤的风险。
在腹腔内发现了睾丸。随后对其进行解剖和切除（图 1）。组织病理学检查显示两个睾丸的曲细精管萎缩，仅含有塞托利细胞，与间质细胞增生有关（图 2）。未发现恶性肿瘤迹象。由于患者的女性外生殖器外观正常，因此未进行生殖器重建，并开始接受雌二醇口服替代疗法，以防止第二性征退化和雌激素缺乏的后果。患者术后 1 年复诊。她的乳房明显增大，体重增加了 5 公斤。她遵循健康饮食，仍然经常锻炼。她在学校非常聪明勇敢，尽管她变得更加好斗和冲动，对她过去关心的事情失去了兴趣，例如她与朋友的关系。她继续定期服用激素。她不愿意接受任何心理或社会支持。除此之外，她没有面临任何与经济或语言相关的挑战。
图 1.
手术标本
图 2.
标本的组织病理学：两侧生殖腺均显示睾丸组织，具有胚胎型生精小管和睾丸间质细胞
讨论和结论
AIS 是一种 X 连锁性发育障碍，由位于 Xq I1.12 染色体上的 AR 基因突变引起。在患有各种形式的 AIS 的患者中，已发现超过 1000 个突变以及一些较大的结构性改变，这些突变可遍布整个编码区 [4]。自发突变也可在没有任何家族史的情况下导致疾病。
具有这些突变的 XY 基因型男性不会以典型模式男性化，尽管存在双侧睾丸且血清睾酮浓度在通常的男性参考范围内或以上 [5]。他们通常对雄激素的作用有抵抗力。这意味着靶组织无法识别和使用睾酮，导致一系列变化，根据雄激素抵抗的严重程度，范围从部分女性表型到完全女性表型 [1,6]。这些临床表型可分为三类：完全、部分和轻度 [7]。
无论是哪种情况，患病个体的睾丸均正常，睾酮生成和双氢睾酮转化均正常。由于睾丸产生正常量的苗勒氏管抑制因子，因此患病个体没有输卵管、子宫或近端阴道 [1,8]。因此，睾丸通过睾酮的芳香化提供天然水平的雌激素。
CAIS 是一种罕见疾病，在遗传男性中估计发病率为 1:20,000 至 1:99,000 [9]。这种疾病在出生时总是被忽视，并且经常在青春期诊断出来，此时患者报告原发性闭经，如我们的病例。然而，早期儿童期识别可以预防发病并改善这些受试者的生活质量。
尽管腹股沟疝在女婴中并不常见，但它们却是 CAIS 的一个常见表现。患有腹股沟疝的女婴可能患有 CAIS 的可能性已成为多项研究的主题。在一项包含 124 名患有腹股沟疝的婴儿和儿童的大型系列研究中，发现有 3 名患有 CAIS [10]。其他可比患者系列报告的发病率也相似 [11,12]。一些回顾性研究估计，患有腹股沟疝的女孩中 CAIS 的发病率为 0.8% 至 2.4% [2,9]。另一方面，大约 50-80% 的 CAIS 患者有腹股沟疝病史 [13,14]。
鉴于这些发现，表型女性婴儿出现腹股沟疝应怀疑 CAIS [2,15]。一些临床医生建议对疝囊内的性腺进行核型分析或活检 [16]，而另一些临床医生则建议测量阴道长度 [17]，以筛查患有腹股沟疝的青春期前女孩是否患有 CAIS。
全外显子组测序是检测孟德尔疾病（包括 CAIS）最有价值的工具之一。AR 基因位于 X 染色体（Xq I1.12）上，包含 8 个外显子 [18]。迄今为止，已描述了 500 多种 AR 突变，包括点突变、导致转录过早终止的移码突变和大量缺失，以及散布在基因整个序列周围的小缺失或插入 [19]。我们病例中发现的 p.R856C 突变被证实会影响雄激素受体和配体的结合 [20,21]。该突变于 2006 年首次报道 [22]。因此，建议对有风险的亲属进行适当的遗传咨询。
患有 CAIS 的女孩有正常的青春期生长突增，在预期青春期时由于雄激素芳香化为雌激素而女性化，睾丸肿瘤通常要到这个时间之后才会发展 [23]。然而，在青春期前女孩中曾报道过睾丸原位癌 [24]。青春期后需要进行性腺切除术以避免风险增加。然后，如果在青春期前进行了性腺切除术，则在预期青春期后或青春期时开始激素替代治疗 [25]。
对于具有女性表型或作为女性抚养的患病患者，在计划开始主动性生活之前，最好进行泌尿生殖道矫正手术，并接受阴道扩张器治疗或阴道成形术。
最后，根据现行实践指南的建议，在确诊后立即向患者及其家属提供心理支持和适当的疾病教育至关重要 [26,27]。此类告知可防止患者无意中得知诊断结果而导致不幸后果。
我们报告了一名完全雄激素不敏感且婴儿期有腹股沟疝病史的病例，该病例的 AR 基因外显子 7 中存在纯合突变 p.R856C (c.2566C>T)。这种已发现的突变与两姐妹（g.104222C>G 和 c.1617-3C>G）中报告的突变不同，这两姐妹被诊断患有 CAIS 和 Kallmann 综合征 [3]。由于 CAIS 的早期诊断很重要，因此必须对患有腹股沟疝的女孩进行检查。然后，管理应侧重于为家庭提供咨询和提供性别鉴定方面的帮助，解决性腺切除术的时间问题以防止隐睾中肿瘤形成增加，在适当的时间进行激素替代治疗，根据男性或女性的实际情况进行手术，并为患者及其家人提供心理支持。
完全性雄激素不敏感综合征的表现范围很广。需要高度警惕，以便尽早诊断和治疗。应将其纳入原发性闭经的鉴别诊断中，尤其是当患者有双侧腹股沟疝病史时。基因检测对于确诊很重要。强烈建议进行家庭咨询和性别鉴定。
数据和材料的可用性
作者声明，文章中提供了支持本研究结果的数据。
参考
Hughes IA, Deeb A. 雄激素抵抗。Best Pract Res Clin Endocrinol Me

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