先天性视交叉发育不全和食管闭锁：一例病例报告
抽象的
完全缺失视交叉（视交叉发育不全）是一种罕见的临床病症。视神经发育不全和先天性眼球震颤几乎总是相关特征。小眼球或无眼球是视交叉发育不全的常见特征，而中枢神经系统异常则较少见。食管闭锁可以是单独的，也可以是综合征性的。在综合征病例中，它经常与心脏、肢体、肾脏或脊椎畸形和肛门闭锁有关。更罕见的是，食管闭锁可能是无眼畸形-食管-生殖器综合征的一部分，该综合征包括无眼畸形或小眼畸形、生殖器异常、脊椎缺陷和脑畸形。本文描述了一个以前未报告的视交叉发育不全病例，该病例没有小眼球，但与食管闭锁有关。
一名患有食管闭锁的 8 个月大意大利白人男孩被确诊为视交叉发育不全。妊娠 21 周时进行的超声检查显示羊水过多。随后在妊娠 28 周时发现宫内生长迟缓、食管闭锁和小房间隔缺损。出生后不久就进行了食管闭锁修复。四个月时进行了空肠造口术以方便肠内喂养。随后发现该儿童视力不集中，神经发育迟缓。磁共振成像显示视交叉发育不全。未发现其他中线脑缺陷。他的核型正常。
如果视交叉错觉是一个谱系，那么我们的患者似乎属于最严重的类型，因为他似乎有极其严重的视力障碍。这与文献中描述的大多数病例形成鲜明对比，在这些病例中，患者的视觉功能良好，或至少是有用的。据我们所知，视神经发育不全、完全视交叉发育不全、食管闭锁和房间隔缺损、后鼻孔闭锁、眼距过宽和精神运动迟缓的关联从未被描述过。
介绍
视交叉结构完全缺失通常与视神经发育不全有关，被称为视交叉发育不全，而视交叉失调则用于指交叉纤维的异常 [1]。事实上，白化病患者的颞侧视网膜纤维在视交叉 (OC) 处错误地交叉，而视交叉失调患者的大多数纤维未能在 OC 处交叉并向同侧投射。这种情况也称为“非交叉视网膜纤维综合征” (NDRFFS) [2,3]。白化病和视交叉患者的解剖和发育异常都可以通过闪光视觉诱发电位 (F-VEP) 进行功能性展示 [4,5]。在视交叉失调患者中，F-VEP 显示受刺激眼同侧的正向成分较高，而在白化病患者中，对侧的反应较强 [4,1]。
先天性眼球震颤是视神经错构症以及某些视神经发育不全病例的常见特征 [2,6]。中枢神经系统 (CNS) 异常，如隔视神经发育不良、垂体功能低下、脑膨出或胼胝体发育不全与视神经错构症有关 [1]。
完全缺失视交叉（视交叉发育不全）是一种罕见的临床病症。视神经发育不全和先天性眼球震颤几乎总是相关特征 [6,7]。小眼球或无眼球是视交叉发育不全的常见特征，而中枢神经系统异常则较少见 [6,7]。
本文描述了一例白人婴儿视交叉发育不全，伴有食管闭锁（EA）的病例。
病例介绍
一名 35 岁的初产妇在妊娠 21 周时被查出羊水过多。在妊娠 28 周时，超声检查发现胃小且羊水过多，诊断为食管闭锁。检测到的其他异常包括扩张的上食管袋和房间隔缺损。我们的患者从妊娠 28 周起定期接受治疗性羊膜穿刺术（每次 1500-1900 毫升液体），以缓解羊水过多并防止早产。一名出生体重为 1980 克的男性胎儿在妊娠 37 周时通过剖腹产出生。一分钟和五分钟的阿普伽评分分别为 6 分和 8 分。临床检查显示 III 型 EA、右侧后鼻孔闭锁、房间隔缺损、眼角过长和眼距过宽，无明显斜视。其母亲无家族性视力异常病史，且无孕期感染或药物滥用的证据。其染色体核型正常。
患者出生第二天接受了食管吻合术，并闭合了气管食管瘘，没有并发症。由于吸力持续减弱，我们的患者两个月后出院，留置鼻胃管并接受肠内营养。婴儿四个月大时被转诊至儿科会诊。记录显示，由于胃食管反流导致发育不良（身长和体重，头围在第三百分位）。实施了腹腔镜胃底折叠术。还实施了空肠造口术，以便继续进行肠内喂养。
婴儿在四个月大时接受了全面的眼科检查：我们的患者表现出眼球运动不规律，无法注视光线。观察到水平慢眼球震颤。他的双侧瞳孔对光的反应性消失。双眼前节的裂隙灯生物显微镜检查未发现异常。眼底镜检查显示双侧视盘发育不良严重，视网膜血管轻度弯曲。他的视盘呈灰色和椭圆形。双侧 F-VEP 反复无法记录。
9 个月大时进行的脑部磁共振成像 (MRI) 扫描显示眼球结构正常，OC 和视辐射缺失，符合这些结构极度发育不全或发育不全。他的视神经仅在眶内部分双侧可见，且外观较小。没有证据表明他的视神经更靠后（图 1）。他的其他大脑结构正常。
图 1
轴向 Tx 和 Ty MRI 扫描显示视交叉完全缺失（黑色箭头）；仅可在眶内部分识别视神经（白色箭头）。
10 个月时的评估显示社交技能和语言发展延迟。
18 个月时的一般检查显示身材矮小、持续厌食、社交接触和语言发育延迟。
讨论
EA 可以是单独的，也可以是综合征性的 [8]。在综合征病例中，EA 常常与心脏、肢体、肾脏和脊椎畸形以及肛门闭锁有关 [8]。在我们的病例中，他的核型是正常的，因此没有涉及导致综合征性 EA 的染色体异常（例如 21、18、13 三体和 17q21.3-q23 缺失）[8]。其他经常与 EA 相关的疾病包括 VACTERL（脊椎异常、肛门闭锁、心血管异常、气管食管瘘、食管闭锁、肾脏和/或桡骨异常和肢体缺陷）综合征、Feingold（眼-指-食管-十二指肠）综合征和 Rogers（无眼畸形-食管-生殖器或 AEG）综合征 [8]。表 1 列出了偶尔与 EA 相关且以眼部受累为特征的其他疾病。由于妊娠期间血液检查结果正常，因此排除了很少与 EA 相关的母体糖尿病和苯丙酮尿症。AEG 综合征包括 EA、无眼畸形或小眼畸形、生殖器异常、脊椎缺陷和脑畸形 [9]。有证据表明该综合征存在遗传机制。在许多情况下，转录调节基因 Sox2 的缺失和/或突变已被证明与此有关 [10,11]。表型变异性可能非常显著，范围从无眼畸形到正常眼部发育 [12,13]。Sox2 似乎也在孤立性无眼畸形和小眼畸形中发挥致病作用 [11]。然而，SSox2 缺失或功能障碍几乎不可能与我们的病人有关，因为他的眼睛已经完全发育，唯一的眼睛异常是视神经发育不全。此外，他没有表现出生殖器或脊椎异常，但确实有心脏畸形。他没有表现出耳朵异常，这是 CHARGE（眼缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长迟缓、生殖器异常和耳朵异常）和 OAVS（眼耳脊椎谱）综合征的典型特征，但前者是唯一表现为后鼻孔闭锁的综合征（表 1）。因此，我们的患者不能归类为与 EA 相关的任何综合征。
在与视神经和/或视神经干发育不全相关的综合征中，一些负责神经路由分子机制的基因与视交叉失调谱有关。在动物模型中，转录因子 Foxd1 的缺乏会诱发视交叉畸形和视网膜纤维投射错误 [14]。Foxd1 表达错误会导致一系列其他基因产物失调，从而干扰视神经干的正常发育以及同侧与对侧视交叉神经纤维路由的比例 [14]。Foxd1 尚未被描述为在 EA 中发挥作用，它如何与本报告中观察到的多种畸形有关也值得怀疑。似乎不太可能将 EA 视为偶然发现。Pax 家族基因也被认为在视神经干的正确发育中发挥重要作用 [15,16]。在小鼠 Paxmutant 模型中，OC 无法发育，视网膜轴突进入同侧视束 [15,16]。同样，我们病例中与 EA 的关联很难解释。
Samie 等人 [1] 为患有视交叉综合症的患者提出了一个分类系统：A 型，表现为单独的视交叉综合症和常有眼球震颤，MRI 可能有小视交叉的证据；B 型，表现为视交叉发育不全和中线缺损（视中隔发育不良）；C 型，表现为视交叉发育不全和可能的裂隙障碍、脑膨出和胼胝体发育不全。在 Sami 的系列研究中，有一名患者不属于所建议的三个组中的任何一个。这个孩子（一个六岁男孩）患有多种面部、内脏和发育问题，包括 EA。MRI 扫描显示单独的小视交叉。这个孩子表现出水平眼球震颤。据我们所知，这是之前唯一一例患有 EA 的视交叉综合症的患者，而且看起来与我们的情况有些相似：Sami 的病例和我们的病例都有视交叉发育不全、水平眼球震颤和食管闭锁等共同特征。然而，其他特征却截然不同。主要的差异在于，Sami 的报告中，MRI 扫描显示存在视交叉（即使发育不全），而我们的患者在 MRI 扫描中未检测到视交叉结构，也没有面部异常。F-VEP 结果以及缺乏注视和瞳孔对光反应表明这个孩子有严重的视力障碍，而 Sami 的病例则表现出相当好的视觉功能。此外，我们的孩子还表现出房间隔缺损和后鼻孔闭锁，而 Sami 的病例中没有描述这些症状。
有人可能推测这两例病例的病因相同，但表现型不同。然而，这种疾病的罕见性以及两例病例之间的相关差异表明，在试图将它们归为单一临床疾病时应格外谨慎。
如果说视交叉失调是一个谱系，那么我们的孩子似乎属于最严重的一种，因为他似乎有极其严重的视力障碍，这与文献

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