食管转移性原发性恶性黑色素瘤经纳武单抗治疗后完全缓解：一例病例报告
抽象的
食管原发性恶性黑色素瘤是一种罕见的粘膜黑色素瘤，预后较差。虽然免疫检查点抑制剂最近延长了转移性黑色素瘤的总体生存期，但由于其罕见性，其对食管原发性恶性黑色素瘤的影响数据有限。本文，我们报告了首例食管转移性原发性恶性黑色素瘤在接受 nivolumab 单药治疗后获得长期完全缓解的病例。
一名 79 岁的亚裔男性，有前列腺癌、胆囊癌、深静脉血栓形成、高血压和糖尿病病史，出现肉眼血尿。膀胱镜检查发现膀胱右后壁有一个孤立性肿瘤，并进行了经尿道膀胱肿瘤切除术。病理符合转移性黑色素瘤。食管胃十二指肠镜检查发现食管内有色素沉着的黏膜下肿瘤样生长。计算机断层扫描显示广泛转移。患者被诊断为食管原发性恶性黑色素瘤，并转移至胃、皮下组织、肺、膀胱、胸膜和腹膜。经过七轮每三周一次的 nivolumab 单药治疗后完全缓解。虽然因肾损伤而停止使用 nivolumab，但患者无需进一步治疗，已 4 年多没有出现肿瘤。
免疫检查点抑制剂可能对特定人群产生惊人的疗效。有必要进行更多研究来确定增加食管原发性恶性黑色素瘤以及其他黑色素瘤实现完全缓解的可能性的因素。
背景
超过 95% 的黑色素瘤发生在皮肤中，眼睛是第二常见的部位。粘膜黑色素瘤占所有恶性黑色素瘤的不到 1% [1]。食管原发性恶性黑色素瘤 (PMME) 约占头颈部粘膜黑色素瘤的 2% [2]。PMME 估计占食管恶性肿瘤的 0.1-0.2%，通常发生在 60 至 70 岁之间，男性发病率是女性的两倍 [3,4,5]。约一半的 PMME 患者在诊断时已发生转移 [5]。
尽管 PMME 的预后较差，中位总生存期为 10-14 个月，但免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现提高了恶性黑色素瘤患者的生存率，并可能为 PMME 患者带来类似的益处 [4,6]。在这里，我们介绍了第一例转移性 PMME 病例，该病例在接受 nivolumab 单药治疗后获得完全缓解，并在停用 nivolumab 后持续缓解超过 4 年。
病例介绍
一名 79 岁的亚洲男性于 2 周前出现肉眼血尿。他早上开始排尿时尿液呈鲜红色，之后颜色逐渐变浅。当天晚些时候他的尿液呈粉红色，有时晚上呈黄色或无色。尽管食欲和食物摄入量正常，但他体重略有下降。他还抱怨有轻微咳嗽和运动时轻微呼吸困难。
他有因胆囊癌行开放式胆囊切除术、因前列腺癌行根治性前列腺切除术和阴茎假体植入术、因深静脉血栓形成植入下腔静脉滤器、高血压和糖尿病病史。药物包括依度沙班（一种血管紧张素 II 受体阻滞剂）、二肽基肽酶 4 抑制剂和质子泵抑制剂。他偶尔喝酒，40 年前就戒烟了。没有发现显著的家族病史。他选择连续 30 多年每年接受体检，包括血清和尿液肿瘤标志物检测、胸部 X 光检查、腹部超声和食管胃十二指肠镜检查 (EGD)。最后一次检查是在他发病前 11 个月进行的，未发现任何异常。
体格检查仅腹部手术疤痕和左侧呼吸音减弱。实验室检查显示白细胞（10,200 mm3）和 C 反应蛋白（6.76 mg/dL）增加。神经元特异性烯醇化酶升高（30.7 ng/mL），而其他肿瘤标志物例如癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原和前列腺特异性抗原均在正常范围内。尿液分析显示每高倍视野红细胞超过 50 个，尿液细胞学显示严重异形性，怀疑为尿路上皮癌。增强计算机断层扫描 (CT) 显示增强的膀胱肿瘤，没有深部侵袭的迹象。还观察到腹部淋巴结严重肿大以及肺、胸膜和腹膜转移。左胸部的一个小的皮下结节也被怀疑是转移性病变。虽然转移性尿路上皮癌是一种可能的解释，但也怀疑存在来源不明的共存癌症（图 1）。
图 1
对比计算机断层扫描显示左肺（a）、皮下组织（b）、腹部淋巴结（c）和膀胱（d）中的肿瘤（白色箭头）与转移性疾病一致
膀胱镜检查显示膀胱右后壁有一个 15 毫米的白色肿块（图 2）。经尿道膀胱肿瘤切除术 (TUR-BT) 实施后没有并发症。虽然膀胱肿瘤的宏观表现似乎与尿路上皮肿瘤一致，但进行了进一步检查以排除伴随恶性肿瘤。EGD 显示食管中部有一个 20 毫米的扁平色素性病变和一个无色素性结节，远端食管有一个 10 毫米的色素性黏膜下肿瘤样生长，远端食管和胃中有息肉样病变，中央凹陷（图 3）。还进行了内镜超声引导下的腹部淋巴结细针抽吸和胸腔穿刺术。结肠镜检查未见异常。
图 2
膀胱右后壁发现一个15毫米的白色肿块，经尿道膀胱肿瘤切除术切除
图 3
食管胃十二指肠镜检查发现食管中段有一个20mm大小的扁平色素性病变，伴有无色素性结节（a），食管远端有一个10mm大小的色素性黏膜下肿瘤样生长（b），食管远端（c）和胃（d）有息肉样病变，中央凹陷。病理证实均为恶性黑色素瘤病变
食管活检显示肿瘤细胞内有黑色素颗粒，间质中有黑色素母细胞，免疫组化显示黑色素A阳性（图4a-c）。原位病变也可见，提示食管是原发部位（图4d）。胃活检显示肿瘤细胞有类似的增生。膀胱肿瘤病理未发现肌层浸润的征象。膀胱肿瘤和淋巴结的免疫组化显示黑色素A、波形蛋白、S-100、HMB45、SOX10和p53阳性，AE1/AE3阴性（图4e-h）。MIB-1增殖指数为80%。EWSR1嵌合基因检测阴性，排除透明细胞肉瘤。未发现BRAF突变。全面的皮肤和眼部检查未发现黑色素瘤。该患者被诊断患有 PMME，并已转移到胃、皮下组织、肺、膀胱、胸膜和腹膜。
图 4
食管活检低倍镜 (a) 和高倍镜 (b) 放大图显示肿瘤细胞内有黑色素颗粒，间质中有黑色素母细胞。免疫组织化学对黑色素 A 呈阳性 (c)。还观察到原位病变，表明食管是原发部位 (d)。切除的膀胱标本的免疫组织化学对黑色素 A (e)、SOX10 (f) 和 p53 (g) 呈阳性。MIB-1 增殖指数为 80% (h)
纳武单抗开始时剂量为每 3 周 2 毫克/千克，这是当时的标准剂量。六个周期后的 CT 随访显示所有可见肿瘤完全缓解。然而，七个周期后观察到急性肾损伤。肾活检病理提示轻度间质性小管肾炎和 IgA 肾病（图 5）。停用纳武单抗并以 0.5 毫克/千克的剂量引入类固醇后，患者部分恢复，类固醇在 3 个月内逐渐减少。虽然没有重新开始纳武单抗治疗，但每 3-6 个月进行一次的 CT 扫描也没有显示复发的迹象。一年后的随访内镜检查显示所有食管和胃肿瘤均消失，仅留下轻微的黑变病，没有恶性肿瘤的病理证据（图 6a）。 6 个月后黑变病也消失（图 6b）。患者 5 年多来一直无肿瘤，无需进一步治疗。
图 5
右肾过碘酸希夫染色（a）和 IgA 免疫荧光显微镜检查（b），提示有轻度小管间质性肾炎和 IgA 肾病
图 6
纳武单抗治疗 1 年后，所有食管和胃肿瘤均消失，仅留下轻微黑变，无恶性病理证据（a）。黑变也在 6 个月后消失（b）
讨论和结论
自 1906 年 Baur 首次报告以来，迄今已报告了 300 多例 PMME 病例 [6]。PMME 的风险因素尚未阐明；与皮肤黑色素瘤相关的风险因素（例如日晒）与 PMME 无关。超过 90% 的 PMME 位于食管中段和远端 1/3。PMME 病变通常呈息肉状且有色素沉着，但可呈现多种形式，10-25% 的病例为无色素性 [7]。因此，诊断基于组织学，如 Allen 和 Spitz 在 1953 年所定义：a) 典型的黑色素瘤组织学和肿瘤细胞内的黑色素颗粒，b) 起源于具有连接活性的上皮，以及 c) 与相邻上皮中的黑色素细胞具有连接活性 [8,9]。即使使用免疫组织化学标记物（如 S-100（最敏感）、melan-A（最特异）和 HMB-45 [10]），诊断仍可能存在挑战。食管转移性黑色素瘤比 PMME 更为罕见。
传统上，手术是延长黑色素瘤生存期的唯一选择，因为化疗和放疗的疗效都有限。程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂 nivolumab 和 pembrolizumab 以及细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制剂 ipilimumab 与 nivolumab 联合使用显著延长了转移性黑色素瘤的总生存期 [11,12,13]。ICI 被定位为无 BRAF 突变黑色素瘤的一线治疗，3 年总生存率分别达到 51%、40% 和 56% [14]。
尽管已证明 nivolumab 对粘膜黑色素瘤的疗效不如皮肤黑色素瘤，但由于 PMME 罕见，ICI 对其的标准治疗和疗效仍不清楚 [15]。评估 PMME 中 ICI 治疗的最大规模研究包括一组 12 名接受 PD-1 抑制剂治疗的患者，回顾性分析了 76 例不可切除或转移性 PMME [16]。该研究显示了令人欣喜的结果，其中 75% 获得部分缓解，另外 25% 维持病情稳定至少 4 个月。平均无进展生存期为 15.6 个月，仅 1 名患者出现严重毒性。虽然关于 ICI 治疗 PMME 的病例报告很少，但一例不可切除的 PMME 在 30 个疗程的 nivolumab 单药治疗后维持良好的部分缓解，而另一例在 11 个疗程后病情稳定 [17,18]。另一例对放化疗有抵抗力的 PMME 患者在接受 3 个周期的 nivolumab 治疗后显示出良好的部分缓解，但由于 irAEs，在 7 个周期后停止治疗，最终导致肿瘤死亡 [19]。本病例是首例使用 nivolumab 单药治疗转移性 PMME 并实现完全缓解的病例。
尽管老年人在癌症人群中占有很大比例，但在临床试验中他们几乎总是代表性不足。ICI 治疗对老年患者的疗效预计较低，因为免疫衰老或免疫功能下降（由于淋巴器官不断重塑导致感染、肿瘤和自身免疫性疾病的发病率增加）[20]。同样，老年人预计会经历更多的免疫相关不良事件 (irAE)。然而，ICI 治疗的荟萃分析显示，在 65、70 和 75 岁为临界值的年轻组和老年组之间的疗效没有显著差异[21,22]。年轻组和老年组的 irAE 频率和严重程度也相似[23]。在仅限于黑色素瘤患者的各种 ICI 研究中也观察到了与年龄无关的疗效和 irAE 特征[24,25,26]。事实上，一项针对 538 名转移性黑色素瘤患者的大型研究表明，60 岁以上的患者接受抗 PD1 疗法的疗效高于年轻患者，每增加十年，疾病进展的几率就会降低 13% [27]。作者在小鼠身上重现了这一结果，并提出随着年龄增长，调节性 T 细胞组成发生变化可能有助于解释这种更高的疗效。虽然免疫衰老可能导致免疫功能下降，但老年人的慢性炎症也会增加，这表明免疫功能增强。年龄可能是我们这位 79 岁患者完全缓解的原因之一。
自发性消退也可能起到一定作用，即组织学证实的癌症在没有足够疗法的情况下消退。黑色素瘤、肾细胞癌和神经母细胞瘤是自发性消退最多的恶性肿瘤 [28]。在恶性黑色素瘤中，3-15% 的原发性病变和 0.08-0.71% 的转移性病变可完全消退。大多数消退报告涉及皮肤病变，没有 PMME 自发消退的报告。虽然免疫、内分泌、炎症和转移性肿瘤营养因素的综合作用已被证实，但其潜在机制仍有待阐明。
尽管 ICI 治疗有好处，但也有可能引发 irAE。据报道，导致肾脏损伤的两种 irAE（小管间质性肾炎和肾小球疾病）在接受 nivolumab 治疗其他癌症后和接受 ICI 治疗黑色素瘤后同时存在 [29]。我们病例的肾脏病理也显示出轻度小管间质性肾炎和免疫球蛋白 A (IgA) 肾病的迹象。就像我们的病例一样，在停止使用 ICI 和同时服用的药物后，通常会实现完全或部分恢复 [30]。
我们的患者转移至胃和膀胱，这两种情况在黑色素瘤患者中都很罕见。大多数发生在胃肠道 (GI) 的黑色素瘤病变都是转移瘤。由于黑色素母细胞仅存在于口腔、食道和肛门直肠中，因此发生在其他胃肠道部位的原发性黑色素瘤的组织发生仍有待阐明 [31]。尽管尸检显示 4% 的黑色素瘤转移至食道、20% 的黑色素瘤转移至胃、12% 的十二指肠、58% 的黑色素瘤转移至小肠、22% 的结肠、5% 的直肠和 68% 的肝脏，但黑色素瘤转移到胃肠道器官的情况仍未得到充分认识 [32]。一项关于转移性黑色素瘤 CT 扫描的研究显示，7% 的病例转移到食道，24% 的病例转移到胃，19% 的病例转移到十二指肠，48% 的病例转移到小肠，4% 的病例转移到结肠，15% 的病例转移到肝脏，3% 的病例转移到胆囊，6% 的病例转移到胆道和胰腺，18% 的病例转移到肠系膜和大网膜[33]。CT 对小肠转移的敏感性估计为 60-70%，对于可疑病例可能需要进行内镜检查。另一方面，只有少数晚期胃肠道转移患者会出现胃肠道出血、腹痛和肠梗阻等症状[34]。因此，即使没有胃肠道症状，也应考虑进行内镜检查以排除转移。胃和小肠转移瘤常表现为粘膜下结节，中央凹陷，呈现特征性的“靶心”外观 [35]。已报道一例伴有胃转移的 PMME 病例[36]。少数病例报告提示，免疫治疗对伴有胃转移的皮肤黑色素瘤的疗效有限[37,38]。
泌尿道上皮肿瘤占膀胱肿瘤的 95%，而转移仅占 2.3% [39,40]。结直肠癌、前列腺癌和宫颈癌的直接侵袭是最常见的转移性肿瘤，罕见的远处转移主要见于胃、皮肤、肺和乳腺。转移瘤几乎总是表现为单发肿瘤，大多数为腺癌 [40]。膀胱原发性和转移性黑色素瘤均极为罕见，占膀胱肿瘤的不到 0.1%，每种仅有 30 例左右的报道 [40,41,42]。另一方面，一项尸检研究发现 18% 的黑色素瘤患者出现膀胱转移，这表明后者更为常见 [32]。两者通常都无症状，但可表现为无痛性血尿 [43]。大多数转移来自皮肤黑色素瘤；英文文献中仅有一例 PMME 转移至膀胱的报道[42,44]。尽管 PMME 通常见于广泛转移，但在一项对 24 例发生膀胱转移的黑色素瘤病例的回顾中，有 15 例（包括 8 例 TUR-BT 病例）接受了手术治疗[42]。
我们病例中膀胱转移的一个有趣方面是，尽管原发肿瘤是黑色素瘤，但膀胱转移看起来却是无色素性的。一份日本病例报告也证实了黑色素瘤的无色素性膀胱转移 [45]。在该病例和我们的病例中，组织学检查显示转移性膀胱病变中有

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