皮质类固醇治疗神经系统结节病急性脑积水：病例报告
抽象的
5-10% 的结节病患者会出现神经结节病症状，脑积水是神经结节病的一种罕见并发症，发病为急性或亚急性，并出现与颅内压升高相关的症状。这是一种潜在的致命表现，死亡率为 22%（如果同时存在癫痫发作，死亡率将增加到 75%），需要立即开始治疗。对于所有神经结节病脑积水病例，必须考虑进行高剂量静脉皮质类固醇治疗和神经外科治疗。
这里我们介绍一例神经结节病脑积水并发全身性癫痫的病例，患者为 29 岁的白人男性，仅接受药物治疗，效果良好。
由于神经外科治疗可能导致严重并发症，本病例报告强调了在特定病例中仅接受药物治疗的可能性。需要进一步研究对患者进行分层，并更好地确定哪些患者适合仅接受药物治疗。
背景
结节病是一种多系统炎症性疾病，其特征是对尚未确定的抗原产生细胞介导的肉芽肿反应 [1]。据报道，5%-10% 的患者临床上可识别的神经系统受累，尽管多达 15%-25% 的患者在尸检中被确诊为临床隐匿性神经结节病 (NS)。相反，10%-20% 的 NS 患者没有出现全身性结节病（孤立性 NS）[2,3]。
非干酪性肉芽肿由上皮样巨噬细胞和 CD4+T 辅助细胞组成，周围环绕着成纤维细胞和 B 细胞环，以及 CD8+ 细胞毒性 T 细胞。活化的巨噬细胞表达肿瘤坏死因子 α (TNFα)，可刺激幼稚 CD4+T 辅助细胞。分化的 T 辅助细胞产生白细胞介素-2 (IL-2) 和干扰素 (IFN)-g，它们分别增强细胞增殖和 CD8 细胞毒性 T 细胞活性。此外，结节病肉芽肿受到 T 辅助细胞 17 极化效应 T 细胞的抑制，这些细胞的存在似乎会影响疾病的病程和严重程度 [4]。
表 1 列出了 NS 中可能出现的表型表现及其相对近似频率，而表 2 列出了 NS 的潜在诊断特征。
根据 2018 年神经结节病联盟共识 [5] 中的当前诊断标准，NS 的确诊需要中枢或周围神经系统的活检确认。然而，神经解剖学定位通常无法进行活检，因此有必要调查系统性结节病的证据，以建立潜在疾病的组织病理学确认。大约一半的中枢神经系统 (CNS) 为主的结节病病例在诊断时胸部 X 光检查异常 [6]。对于阴性病例，建议进行胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描 (CT) 和静脉 (IV) 造影剂检查。如果结构成像未发现任何潜在的活检目标，则氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (PET)/CT 联合扫描可能会发现活跃的淋巴结或其他隐匿性病变 [7]。
皮质类固醇仍然是急性期治疗的主要手段：如果存在中枢神经系统异常，建议初始剂量为 1 mg/Kg/die 的泼尼松，而如果存在脑神经和/或周围神经病变，0.5 mg/kg/die 的泼尼松可能就足够了。对皮质类固醇无反应或表现为重症的患者可能需要 3-5 天的静脉注射甲基泼尼松龙 1 g/die [8,9]。在所有情况下，NS 患者都需要长期接受糖皮质激素治疗（至少 6-12 周）并逐步减量。尽管如此，相当一部分 NS 患者会对糖皮质激素产生抵抗力，或者在尝试减少类固醇剂量时会出现疾病活动复发 [2]。在这种情况下，需要使用类固醇减量免疫抑制剂。 NS 中已提出了多种类固醇减量药物，例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺和霉酚酸酯。由于缺乏进一步的临床研究，选择仍基于临床判断，并考虑合并症和不良反应。
在二线类固醇减量治疗方面，在 NS 中研究最深入的是英夫利昔单抗，它是一种 TNFα 嵌合单克隆抗体，似乎能够抑制结节病中肉芽肿的形成，并通过补体依赖性和抗体依赖性细胞毒性诱导细胞凋亡 [2,3,10]。一项多机构研究表明，接受英夫利昔单抗治疗的患者中 77% 的患者有良好的临床反应，82% 的患者有磁共振成像 (MRI) 反应 [3]。抗 IL6 单克隆抗体托珠单抗也显示出对肺部、鼻窦和皮肤受累的难治性结节病治疗有效 [11]。治疗通常以缓解为目标，通常持续数至数年。停止治疗后，仍需在临床和放射学上监测患者是否复发，复发往往发生在停药后 3-6 个月。
病例介绍
一名 29 岁的白人男性因 2 个月的发作性眩晕病史而接受神经系统评估，伴有心动过速和大量出汗，尤其在头部旋转运动和姿势变化时更明显。此外，入院 2 周后，他出现轻微颈部疼痛和双耳胀满感。他接受了耳鼻喉 (ENT) 检查，结果显示双侧听力损失，无法感知急性音调；医生给他开了 7 天的口服泼尼松药、含和不含钆的脑部 MRI 以及进一步的神经系统评估。短期口服泼尼松药可改善临床症状。脑部 MRI 显示多处病变，其中许多显示对比增强。神经系统检查显示轻度左侧共济失调偏侧综合征。患者被收入病房接受进一步检查。他报告有无症状地中海贫血的病史。没有家族史。脑和脊髓 MRI 检查（含或不含钆）显示左丘脑囊/脑室周围、右额岛叶白质、左小脑中脚 T2-FLAIR 高信号病变、沿颅底和脊髓的结节性软脑膜造影增强、II-III 脑神经和马尾增强。实验室分析显示血栓形成倾向和自身免疫检查阴性、血管紧张素转换酶 (ACE) 水平降低、无高钙血症和高钙尿症。血液淋巴细胞分型显示轻度淋巴细胞减少和高 CD4/CD8 比率（2.67）。脑脊液分析显示脑脊液中度细胞增多，以淋巴细胞为主，蛋白质增多，寡克隆谱 3，免疫球蛋白 G (IgG) 指数升高，包括结核病和西尼罗河聚合酶链反应 (PCR) 在内的微生物检测呈阴性；淋巴细胞荧光分析显示 T 细胞为主 (65%)，CD4/CD8 比率升高 (CD4 85%/CD8 15%)，无单克隆性。全身影像学检查 (胸部、腹部和盆腔 PET/CT 扫描) 显示肺和纵隔淋巴结肿大。通过支气管镜检查获取了受影响淋巴结的样本，组织学检查显示非干酪性肉芽肿性炎症。
经肺科和风湿病科会诊后，根据2018年神经结节病联盟共识诊断标准，诊断为可能患有神经性肉芽肿。开始口服50 mg/day泼尼松龙治疗，临床完全康复并出院。
在 1 个月的随访评估中，泼尼松剂量减至 37.5 毫克/天。在除灰后的几周内，患者出现剧烈头痛和行动迟缓。后续神经系统检查结果为阴性。3T 脑磁共振显示侧脑室扩张、脑室周围渗出，以及 Monro 孔、Luschka 孔和大脑导水管处的室管膜增强。患者接受眼科医生评估，有双侧乳头水肿和死点扩大的证据。他再次入院，在住院第一天，报告出现全身性癫痫发作，并接受静脉注射地西泮治疗；标准脑电图记录左额叶散发性癫痫异常（图 1、2）。立即进行为期 5 天的静脉注射 1 g 甲基强的松龙、乙酰唑胺和左乙拉西坦，随后患者迅速恢复，无需进行神经外科手术。急性期过后，开始口服强的松龙 75 mg/天和甲氨蝶呤 15 mg/周。在对大脑和脊髓进行连续 MRI 控制（使用和不使用钆）后，记录到侧脑室扩张和脑室周围渗漏逐渐减少；Monro 和 Luschka 孔处无造影增强，大脑导水管处残留造影增强极小。结节性软脑膜、II 和 II 型脑神经以及马尾神经增强保持稳定；T2-FLAIR 高强度脑病变不太明显。眼科医生的新评估显示双侧视乳头萎缩，盲点轻度扩大；新标准脑电图显示癫痫异常在数量和质量上均有所减少。鉴于放射学恢复和临床稳定，患者已出院。
图 1
软脑膜（a）、视神经（b）、白质病变（c）和马尾（d）的结节性对比增强证据
图 2
临床恶化后进行的主要检查；脑部 MRI 显示双脑室脑积水和脑导水管处室管膜对比增强（III 和 IV 脑室，a-c）。脑电图显示临界间癫痫放电（d）
1 个月后，新的眼科检查显示死点扩大减少，新的脑和脊髓 MRI（含和不含钆）显示脑室和脑导水管扩张以及脑室周围渗漏进一步减少，脑导水管无造影增强。神经系统评估结果显示患者无症状，神经系统检查未发现局灶性功能障碍。开始逐渐减少口服泼尼松龙的剂量，以仅维持甲氨蝶呤作为长期免疫抑制治疗。因此，乙酰唑胺逐渐减少，左乙拉西坦维持。药物治疗确保了长期临床和放射学稳定性。
讨论与结论
据报道，约十分之一的 NS 患者患有脑积水 [12]。脑积水通常不具有沟通性，是由结节性肉芽肿导致第四脑室和/或脑导水管流出受阻而引起的。脑积水的发病可能为急性或亚急性，症状与颅内压升高有关。脑积水是一种潜在的致命表现，需要立即开始治疗。在最近的一篇文献综述中，脑积水的死亡率为 22% [12]，其中多篇文章报道了患者猝死。在另一篇文献综述中，出现癫痫和脑积水的 NS 患者的死亡率甚至更高，为 75% [13]。
所有 NS 脑积水病例都必须考虑使用高剂量静脉皮质类固醇治疗，以减轻肉芽肿性炎症。复发时需要加强免疫抑制治疗，因为持续或复

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