免疫性血小板减少性紫癜与血栓性血小板减少性紫癜并发：病例报告及文献综述
抽象的
免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜都是引起血小板减少的原因，识别血栓性血小板减少性紫癜对于后续治疗和预后至关重要。临床上，免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜均可以使用皮质类固醇和利妥昔单抗治疗；血浆置换疗法是血栓性血小板减少性紫癜的一线治疗，而皮质类固醇是免疫性血小板减少性紫癜的一线治疗强烈推荐。免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜的鉴别诊断在临床上至关重要。但有病例报告显示免疫性血小板减少性紫癜与血栓性血小板减少性紫癜可同时发生。
我们报告了一名 32 岁亚洲女性的病例，该女性无既往病史，出现全血细胞减少症，同时伴有免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜。骨髓巨核细胞的形态表明存在免疫介导的血小板减少症。患者接受了糖皮质激素治疗，血小板计数增加；然而，在治疗过程中，裂细胞仍然很高。进一步的检查发现 ADAMTS13 活性缺陷和阳性 ADAMTS13 抗体。高滴度抗核抗体和阳性抗 U1-核糖核蛋白/Smith 抗体表明可能患有自身免疫性疾病。然而，患者不符合系统性红斑狼疮或混合性结缔组织病的现行标准。患者对血浆置换疗法反应良好，在进一步的随访中她的血小板计数保持正常。
免疫性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜同时发生的情况很少见，但临床医生应注意这种情况，以确保及时进行医疗干预。大多数报告的病例涉及年轻女性。人类免疫缺陷病毒感染、怀孕和自身免疫性疾病是最常见的潜在疾病。
介绍
免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 是导致血小板减少的不同疾病。ITP 定义为血小板计数低于每立方毫米 100,000 个血小板，排除已知的血小板减少症原因；此外，通常可鉴定血小板相关免疫球蛋白 (Ig) M 或 IgG [1]。原发性 ITP 占 80% 的病例；另外 20% 继发于其他疾病，如感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤或原发性免疫缺陷 [2]。TTP 是由血管性血友病因子 (vWF) 裂解金属蛋白酶 ADAMTS13 严重缺乏引起的，导致血管中形成富含血小板的血栓 [3]。 TTP 是一种罕见且危及生命的疾病，年平均患病率为 10 例/100 万人，死亡率为 10%–20% [4]。识别 TTP 对于及时治疗和预后至关重要。在临床实践中，虽然皮质类固醇和利妥昔单抗可用于治疗 ITP 和 TTP，但血浆置换疗法 (PEX) 是 TTP 的一线治疗方法；相反，皮质类固醇被强烈推荐作为 ITP 的一线治疗[5,6]。因此，ITP 和 TTP 的鉴别诊断在临床实践中至关重要。同时发生的情况很少见；然而，先前的病例报告显示，ITP 和 TTP 可同时发生在获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、妊娠和干燥综合征中[7,8,9]。我们在此报告一例 ITP 和 TTP 同时发生的病例，患者不知道有任何潜在疾病。
方法
在本病例报告中，我们分析了患者的临床表现、实验室结果、治疗和结果。
使用 MEDLINE 数据库搜索有关 ITP 合并 TTP 的所有已发表文献。我们使用的医学主题词 (MESH) 术语为 (((特发性血小板减少性紫癜 [Mesh 术语]) OR (免疫性血小板减少症 [Mesh 术语])) AND (血栓性血小板减少性紫癜 [Mesh 术语])) OR (免疫性血栓性血小板减少性紫癜 [Mesh 术语])。文章类型或出版日期不受限制，共获得 497 条结果。删除重复文章和无法访问全文报告的文章后，纳入 16 篇病例报告，报告语言不限，涉及任何年龄或种族的 ITP 和 TTP 患者。表 1 显示了从每份报告中检索到的以下数据：(1) 第一作者姓名和出版年份，(2) 患者的年龄和性别，(3) 基础疾病，(4) 重要的实验室特征，(5) ADAMTS13 活性和抗体（如果有报告），(6) 主要临床表现，(7) 治疗，以及 (8) 患者结果。搜索于 2022 年 6 月 6 日进行。
结果
2021 年 11 月 6 日，一名 32 岁的亚裔女性来到香港大学深圳医院就诊，主诉头痛 6 个月，紫癜 3 周。入院前，患者已出现间歇性头痛和耳鸣 6 个月。全血细胞计数 (CBC) 显示白细胞 (WBC) 计数为 3.07 × 109/L，血红蛋白 (HGB) 为 106g/L，血小板 (PLT) 计数为 210 × 109/L。脑磁共振成像 (MRI) 显示正常结果。
入院前三周，患者发现四肢出现紫癜，还抱怨月经量增加。她于 2021 年 5 月和 2021 年 6 月接种了两剂灭活 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗。除一次死产外，她没有重大疾病史。她否认酗酒、吸烟或吸毒。她从未接受过输血。她入院时未服用任何药物，也没有重大家族病史。
体格检查发现患者为女性，无发热、血压正常。上颚无出血病变，但全身多处出血点和瘀点。上肢肌肉轻度压痛。无脾肿大、淋巴结肥大或肝肥大。体格检查除此以外无异常。胸部 CT 检查发现左上肺有毛玻璃结节，左下肺有实性结节，放射科医生认为这些结节为良性淋巴结。脑部 MRI 检查发现脉络丛囊肿。腹部超声和超声心动图检查未发现明显异常。
尿妊娠试验阴性。全血细胞计数示白细胞计数3.41×109/L，血红蛋白77 g/L，血小板计数28×109/L，平均红细胞体积（MCV）96.6 fL，维生素B12 319 pg/mL（参考值：180～914 pg/mL）。血涂片示白细胞形态正常，网织红细胞比例6%，绝对网织红细胞计数0.094×1012/L。血清乳酸脱氢酶330 U/L，CD55-红细胞及CD59-红细胞占总红细胞比例均小于0.5%，葡萄糖-6-磷酸23 U/L正常。甲状腺功能正常，甲状腺球蛋白抗体滴度略有升高（110.3 U/mL [参考值：0-60 U/mL]）。d-二聚体为 1.52 µg/mL，结合珠蛋白 < 25 mg/dL。免疫功能测试显示 IgG 为 17.13 g/L，补体蛋白 3 (C3) 为 0.63 g/L。抗核抗体 (ANA) 测试呈阳性，滴度 > 1:1000，呈斑点状。可提取核抗体谱显示抗核糖核蛋白/Smith (U1RNP/Sm) 抗体呈强阳性 (3+)。直接Coombs试验、抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、抗红细胞抗体、狼疮抗凝物、抗血小板抗体和抗β2糖蛋白抗体均为阴性。凝血、肝功能（包括胆红素）、肾功能、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白和铁研究均在正常范围内。肿瘤标志物均为阴性。尿液分析无异常。
外周血涂片示红细胞大量碎裂、多染性增多，血小板减少（图1A）。骨髓活检示红系相对增生，巨核细胞数正常（图1B）。艾滋病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒、EB病毒、巨细胞病毒、幽门螺杆菌等病原体检查均为阴性。临床表现为Coombs阴性溶血性贫血，合并免疫介导性血小板减少，可能为自身免疫性疾病所致。
图 1
A外周血涂片示裂细胞（红色箭头）及网织红细胞（蓝色箭头）（×400）。B骨髓巨核细胞增大，血小板生成不足（×1000）
患者最初接受静脉注射甲基强的松龙 40 毫克，持续 1 天，但外周血中裂细胞增至 6% 以上。甲基强的松龙剂量随后增加至 240 毫克，持续 5 天。患者的血小板计数增至 216×109/L，但裂细胞仍为 5%。PLASMIC 评分高。PLASMIC 评分是一个七组分临床预测工具，旨在可靠地评估严重 ADAMTS13 缺乏的预测概率[C统计量 0.96，95% 置信区间 (CI) 0.92–0.98] [9,10]。怀疑为 TTP。ADAMTS13 活性为 1.65%，ADAMTS13 抑制剂检测呈阳性；因此，考虑诊断为 TTP。患者随后接受了六轮 PEX 治疗。加用环孢素，剂量滴定至150 mg/d。治疗后PLT计数保持正常，裂细胞减少至1-2％，ADAMTS13活性增加至63.99％，抗ADAMTS13抗体为阴性。住院期间，患者未出现任何血栓形成的迹象，所有血管超声检查均正常。她出院并在门诊接受逐渐减少的口服甲基泼尼松龙治疗。在最后一次就诊时，即2022年6月2日，停用口服甲基泼尼松龙和环孢素，患者仅服用羟氯喹0.2 g，每日一次。患者的CBC保持正常。
详细评估了 16 篇出版物 [7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23]，总共 24 名患者（包括我们的患者）被纳入这项定性分析。患者年龄从 9 岁到 72 岁不等，平均年龄为 36 岁。其中 14 名女性，10 名男性；7 名患者为 HIV 阳性，3 名患者为产后妇女，3 名患有自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮 (SLE)、类风湿性关节炎和干燥综合征），1 例与药物有关，1 名患者有肿瘤史，1 名患者 Coombs 测试呈阳性，其余 8 名患者没有已知的潜在疾病。常见的实验室检查特征为血小板减少、裂细胞增高和乳酸脱氢酶（LDH）增高。仅 6 例患者检测到 ADAMTS13 活性（范围从 0% 到正常）。最常见的症状是皮肤黏膜出血（n= 16）、神经系统症状（n= 16）和发热（n= 14）。所有患者均接受了 PEX 和/或类固醇治疗。静脉注射免疫球蛋白、脾切除术、长春新碱和利妥昔单抗是最常见的辅助疗法。治疗后，20 例患者病情缓解，4 例患者（16.7%）死亡。结果列于表 1。
讨论
我们介绍一例既往健康女性的血小板减少症病例。骨髓巨核细胞的形态表明存在免疫介导的血小板减少症；此外，血小板计数对糖皮质激素反应良好。患者还出现贫血，MCV 略有增加，网织红细胞水平增加，结合珠蛋白减少，乳酸脱氢酶 (LDH) 水平增加，表明存在溶血。患者 ANA 水平高，抗 U1-RNP 阳性，这表明可能存在自身免疫性溶血；然而，Coombs 试验阴性和抗红细胞抗体阴性使自身免疫性溶血的可能性较小。此外，患者没有表现出其他临床症状，不符合系统性红斑狼疮 (SLE) 或混合性结缔组织病的现行标准。在糖皮质激素治疗期间，裂细胞仍然较高，提示有血管内溶血，进一步检查发现ADAMTS13活性缺陷，ADAMTS13抗体阳性，从而证实了TTP的诊断。
在 COVID-19 大流行期间，新疫苗是在没有经过充分临床试验的情况下开发的。据报道，一些疫苗与新发 ITP、ITP 加重和疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症 (VITT) 有关，尤其是基于腺病毒载体的疫苗 (ChAdOx1 nCov-19、Ad26.COV2.S) [24]。VITT 是由识别与血小板结合的血小板因子 4 (PF4) 的抗体引起的 [25]。VITT 的发病机制正在研究中；目前的研究表明，这是一个双重打击过程，其中疫苗刺激新抗原形成 (第一次打击)，除了全身炎症反应 (第二次打击)，两者共同导致抗 PF4 抗体的产生 [26]。抗 PF4 抗体导致 ADAMTS13 活性被抑制，而 ADAMTS13 无法调节 vWF 的多聚体大小 [27]。超大尺寸的 vWF 多聚体可在血浆中积聚，导致富含血小板的微血栓形成 [28]。VITT 可能在接种疫苗后 5-10 天的一段狭窄时间内发展，因此通常在接种疫苗后 5 至 30 天之间发现病例 [29]。已发表一例可能与灭活 COVID-19 疫苗有关的 VITT 病例。在该病例中，症状出现在接种疫苗后 2 周 [30]。我们的患者在出现症状前 5 个月接种了灭活 COVID-19 疫苗，因此诊断为 VITT 的可能性较小。
此外，本例患者还表现为溶血性贫血和血小板减少，因此可能存在 Evans 综合征的鉴别诊断；然而，Coombs 直接试验阴性，且裂细胞比例较高，因此不太可能出现该诊断。因此，本例患者被诊断为 ITP 和 TTP 同时发生。
TTP 是一种罕见的血栓性微血管病 (TMA)，其特征是微血管病性溶血性贫血 (MAHA)、严重血小板减少和由微血管中富含血小板的血栓形成导致的缺血性终末器官损伤 [31]。PEX 是 TTP 的主要治疗方法，而糖皮质激素已常规作为与 PEX 一起添加的辅助疗法 [32]。糖皮质激素被认为通过减少 ADAMTS13 抑制剂的产生、减少细胞因子的产生和自身抗体介导的 ADAMTS13 清除来加速恢复。根据国际血栓与止血学会 (ISTH) 2020 年指南，尽管缺乏关于这种联合疗法的随机试验，但除 PEX 外，仍推荐使用糖皮质激素作为 TTP 的初始治疗 [32]。然而，观察性研究已证实了糖皮质激素单药治疗 TTP 的疗效。在对 54 例仅使用皮质类固醇治疗的 TTP 患者的研究中，24 例患者 (44.4%) 对治疗无反应 [33]。相反，另一项比较泼尼松和环孢素的研究发现，泼尼松在增加 ADAMTS13 活性和抑制抗 ADAMTS13 抗体方面优于环孢素 [34]。糖皮质激素单药治疗 TTP 的疗效各不相同；然而，糖皮质激素治疗是 ITP 治疗的基础，ITP 患者通常对糖皮质激素治疗反应良好 [35]。利妥昔单抗是一种针对 B 细胞谱系特异性 CD20 抗原的单克隆抗体，可添加到皮质类固醇和 PEX 疗法中，以提高难治性 TTP 的缓解率 [36]。最新的 TTP 疗法是 caplacizumab，这是一种人源化单可变结构域抗 vWF 免疫球蛋白，靶向 vWF 的 A1 结构域 [37]，可阻止与血小板糖蛋白 Ib-IX-V 受体相互作用。Caplacizumab 在加入获得性 TTP 的标准治疗中显示出价值；它缩短了血小板恢复正常的时间并降低了复发率 [38]。
文献中已有连续或同时发生的 ITP 和 TTP 的报道。我们回顾了 23 例连续或同时发生的 ITP 和 TTP 病例（表 1）。根据这些病例报告，同时或连续发生的 ITP 和 TTP 患者通常表现为微血管病变；然而，我们的病例缺乏微血管病变的特征。这可能是由于 ITP 早期血小板计数低，导致富含血小板的血栓形成较少。需要进一步研究来证实这一假设。
这是一例罕见病例，患者既往健康，同时患有 ITP 和 TTP。该病例强调了考虑所有可能导致血小板减少的原因的重要性，尤其是当应首先给予特定治疗（即 PEX、糖皮质激素）时。
结论
ITP 和 TTP 同时发生的情况很少见；然而，临床医生应该注意这种情况，以确保及时进行医疗干预。大多数报告的病例涉及年轻女性，而 HIV 感

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