慢性粒细胞白血病复杂细胞遗传学异常导致早期进展为急变期：一例病例报告
抽象的
BCR-ABL1 是由 t(9;22) 产生的，是慢性粒细胞白血病的致癌驱动因素，也是该疾病的治疗靶点。自酪氨酸激酶抑制剂疗法问世以来，分子研究一直是患者评估的金标准方式。尽管如此，细胞遗传学异常可能会导致该疾病对常规疗法无反应，因此细胞遗传学是患者管理指南的重要组成部分。
我们介绍了一例塔吉克族阿富汗患者的慢性粒细胞白血病病例，该患者存在 del(6)(q23.3q27)、t(9;22)(q34;q11.2)、11 号单体性、12 号单体性和标记染色体，尽管该患者出现典型的临床和血液学疾病且最初对治疗有反应，但很早就发展为急变期，因此需要特殊干预。
细胞遗传学监测是慢性粒细胞白血病患者管理中不可忽视的重要支柱。因此，它不仅应在诊断期间成为患者管理的一部分，也应在治疗期间成为患者管理的一部分。我们介绍了一名慢性粒细胞白血病患者出现的异常细胞遗传学异常，该异常导致疾病早期进展。
介绍
BCR-ABL1 是慢性粒细胞白血病 (CML) 的致癌驱动基因，由平衡易位 t(9;22)(q34;q11.2) 引起，该易位涉及 9q34 染色体上的 Abelson 基因 (ABL) 与 22q11.2 染色体上的断点簇区域 (BCR) 基因融合 [1]。该融合基因是 CML 治疗的主要分子靶点，自 21 世纪初首次推出以来，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法在改善患者预后和预后方面非常有效 [2]。首个获得许可用于治疗 CML 患者的具有 TKI 活性的药物是伊马替尼 [3]。随后，新一代药物陆续问世，包括尼洛替尼、达沙替尼和普纳替尼 [4]。
目前的治疗方案都是基于疾病的细胞遗传学和分子遗传学预测因素 [1,5]。例如，第一个可以高度可信地确定患者反应的工具是 BCR-ABL1 的定量聚合酶链式反应 (PCR)，旨在评估患者的主要分子反应，这是当时对疾病过程最深入的审查 [6]。从那时起，对疾病过程的审查越来越深入，有了更灵活、更准确的方法来识别与正常克隆比例为 1:10,000 的异常克隆，这被称为深度分子反应 (DMR) [7]。现在，已经达到 DMR 并能够在特定时间内维持的患者甚至有权完全停止 TKI 治疗 [8]。
尽管在慢性粒细胞白血病的诊断和监测方面取得了上述所有分子进展，但细胞遗传学的作用仍然无可否认地非常重要，因为分子模式虽然非常有用，但仍可能无法识别额外的费城染色体 (Ph) 异常，包括可能影响治疗和预后的主要途径细胞遗传学异常 [9]。我们介绍了一个慢性粒细胞白血病患者的病例，该患者在慢性期 (CP) 被诊断出来，随后开始接受 TKI 治疗，并有初步血液学反应；然而，在 5 个月内，患者因获得额外的 Ph 异常而经历了急变危机。
病例介绍
我们的患者是一名 42 岁的塔吉克族阿富汗男性，没有已知的疾病，他因嗜睡、厌食、苍白和进行性腹胀而来我们机构就诊，这些症状已经持续了 4 个月。检查时，患者面色苍白，没有痛苦，也没有淋巴结肿大。他的腹部检查显示脾脏肿大超过中线，肝脏在肋下区域只有两个手指宽。他的全血细胞计数显示中度贫血、血小板增多和白细胞增多（每微升 450,000 个白细胞），以粒细胞为主，成熟中性粒细胞（68%）和中粒细胞（33%）呈双峰峰。患者的原始细胞计数为 4%，嗜碱性粒细胞计数正常。根据最初的临床和血液学评估，当时的临床印象是 CP 中的 CML。医生建议患者进行细胞遗传学分析以确认和预测疾病，但由于经济拮据，患者选择开始接受 TKI 治疗。因此，患者开始接受常规伊马替尼治疗，每日 400 毫克。最初，患者反应良好，白细胞增多症得到缓解，血红蛋白和血小板计数趋于正常，但血液学症状未完全缓解。重复全血细胞计数分析显示患者有中度贫血、轻度血小板减少，总白细胞计数为 62,000/μl，其中 90% 以上的原始细胞存在。经过详细咨询，患者同意进行细胞遗传学分析，分析结果显示所有 20 个细胞的中期细胞均为 45,XY，存在 Ph 染色体（9q34;22q11.2），还有其他复杂的染色体异常，包括 6q23.3 至 q27 染色体缺失、11 号单体、12 号单体、12p13.3 插入和标记染色体，如图 1 所示。最终，考虑到患者的复杂核型和对 TKI 治疗无反应，建议患者及其家属进行异基因骨髓移植。
图 1
评估的两个细胞之一的核型图显示 45,XY，伴有 del(6)(q23.3q27)、t(9;22)(q34;q11.2)、11 号单体、12 号单体，标记染色体标记为 (mar)
讨论
CML 曾经是一种缓慢但进展性无限的造血系统疾病，如今已成为血液肿瘤学领域的成功典范 [10]。几乎所有患者现在都能在数月内完全缓解，这一成功归功于 TKI 药物的发现和分子遗传学领域的进展 [11,12]。
分子遗传学领域不仅使医生能够确定疾病负担，还可以根据可测量的残留疾病制定个性化治疗方案 [1,13]。自 BCR-ABL1 定量实时 PCR 问世以来（仅仅二十年前），所有指南都包括密切监测患者并考虑分子靶点 [9,14]。根据既定指南量化疾病负担不仅能够确定在治疗过程中需要将 TKI 治疗从一种药物转换为更有效药物的患者，而且还能够确定必须从一开始就考虑使用更高级别 TKI 的患者 [15]。
以深度分子反应为目标，可以识别出能够成功实现完全分子缓解并成功停止治疗的个体 [8]。目前，新型、高灵敏度的定量 PCR 分析方法已用于监测在成功实现分子目标后停止 TKI 治疗的患者 [16]。
突变研究现已成为 CML 患者管理中的常见做法 [10]。存在预后不良的突变意味着患者需要开始使用昂贵但更具体的酪氨酸激酶结构域靶向药物，例如达沙替尼和普纳替尼 [12,17]。在这种情况下，已经证明市场上最新的药物普纳替尼是迄今为止已证实的对几乎所有 BCR-ABL1 突变形式都有效的药物 [18]。
尽管分子研究取得了上述进展，但细胞遗传学仍然发挥着非常重要的作用，因此一直被纳入慢性粒细胞白血病管理指南 [19]。在慢性粒细胞白血病的发病机制或治疗过程中获得的染色体异常对疾病进展、预后有着深远的影响，从而改变了管理模式。尽管即使是具有最差预后意义突变的患者也可以从第三代 TKI 疗法（如普纳替尼）中受益，但携带具有预后意义的细胞遗传学标记的患者必须考虑采用替代治疗方式，尤其是异基因骨髓干细胞移植 [20]。这是因为已经证明，获得额外细胞遗传学异常的克隆对常规 TKI 抑制剂疗法具有抗性 [19]。
尽管我们的患者具有 CML 的典型临床和血液学特征，但在治疗早期就发展为急性髓系白血病，因为除了诊断明确的 Ph 之外，患者还存在复杂的染色体异常。因此，细胞遗传学分析在 CML 患者管理中的作用以及现代分子诊断方法绝对是不可替代的。因此，在可行的情况下，必须将细胞遗传学研究纳入正在接受分子检测的患者的分析中。
结论
我们介绍一例 CML 患者，该

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