家族性低尿钙性高钙血症和单发性甲状旁腺腺瘤并发病例一例
抽象的
原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 是一种常见的内分泌疾病，也是导致高钙血症的最常见良性原因。PHPT 的特征是甲状旁腺激素 (PTH) 自主分泌过多，与血清钙水平无关。家族性低尿钙性高钙血症 (FHH) 是一种罕见的良性综合征，仅影响钙代谢的调节。FHH 是一种具有高外显率的常染色体显性遗传病，由编码钙敏感受体 (CaSR) 的 CASR 基因失活变体引起。我们介绍了一个独特的病例，即 MEN1 中同时存在 PHPT 和 FHH，且没有临床可操作的变体。
一名 47 岁的白人男性患有严重高钙血症、遗传性 FHH，最初甲状旁腺闪烁显像正常，因非特异性症状被转诊进行内分泌评估。生化评估显示血清离子钙和甲状旁腺激素升高。钙肌酐清除率低。所有其他生化指标均正常，包括肾功能。重新进行遗传评估并确认为 FHH。新的甲状旁腺闪烁显像显示左下腺对应一个显著的单个腺瘤。患者接受了甲状旁腺切除术，并切除了甲状旁腺腺瘤。由于 FHH，高钙血症水平持续降低。
正确诊断高钙血症的根本病因对于确保正确的治疗至关重要。FHH 患者应避免手术治疗，并应将 PHPT 与 MEN1 相鉴别，以确定手术是否应包括甲状旁腺切除术（切除一个腺瘤）或 3.5 个增生性甲状旁腺。
背景
原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 是一种常见的内分泌疾病，是导致高钙血症的最常见良性病因。其特征是甲状旁腺激素 (PTH) 自主性分泌过多，与血清钙水平无关。甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺增生是 PHPT 的主要原因 [1]。常见类型的 PHPT (FPHPT) 占 PHPT 总病例的不到 5%，其中包括家族性低尿钙性高钙血症 (FHH) 和多发性内分泌肿瘤 1 型和 2A 型 (MEN1 和 MEN2A) [2]。
FHH 是一种罕见的良性综合征，仅影响钙代谢调节，由 Foley 等人于 1972 年首次报道。[3]。常见的 FHH 是一种高外显率的常染色体显性遗传病，由编码钙敏感受体 (CaSR) 的 CASR 基因失活变异引起，由 Pollack 等人于 1993 年首次报道 [4]。此后，GNA11 和 AP2S1 中的其他致病变异已引入临床实践。致病变异会导致终生高钙血症，而不影响其他器官。其他 FPHPT 经常与其他内分泌、增殖和/或功能性疾病有关，例如与 MEN1、MEN2A、MEN4 和遗传性甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征 (HPT-JT) 相关的非内分泌肿瘤 [5]。
少数病例报告了 FHH 患者患有甲状旁腺腺瘤 [6,7,8,9,10,11,12,13]。在本病例报告中，我们介绍了一名 47 岁男性，患有严重高钙血症、遗传性 FHH 和左下腺体显著的甲状旁腺腺瘤，但没有 MEN1 的临床可操作变异。
病例介绍
2017 年 5 月，这名白人患者因 6 个月的非特异性症状被送入内分泌诊所。患者全身不适、非特异性腹痛和手指感觉异常。他有 1 型 FHH 病史，该病史于 2008 年通过基因确诊，确定了致病性（5 类）杂合 CASR 变异（NM_000388，c.644A>G，外显子 4 中的 p.Asp215Gly）。患者拥有一家中型服务公司。他与妻子和孩子住在乡下。他从未吸烟。首次入院时，患者没有肾结石的迹象，也未接受任何治疗。生化评估显示血浆离子钙 (iCa) 升高 1.87 mmol/L，PTH 升高 17.0 pmol/L，25-羟基维生素 D (25OHD) 降低 21 nmol/L，磷酸盐降低 0.60 mmol/L。肾功能正常，首次甲状旁腺显像未见病灶（表1）。临床评估结果正常，身高182 cm，体重83 kg，血压130/82，心率48次/分，心电图正常。无肌肉骨骼症状，无神经系统症状。
经过 5 个月的每日 50 µg 维生素 D 治疗后，25OHD 已恢复正常至 88 nmol/L，PTH 已降至 12.5 pmol/L。然而，疲倦、腹痛和 iCa 1.88 mmol/L 高钙血症等症状保持不变。腹部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示慢性胰腺炎，但无肾脏钙化。患者一直被观察（观察等待）至 2018 年 6 月，在此期间临床症状没有变化。
2018 年 6 月，患者再次接受检查，结果显示 iCa 1.77 mmol/L、PTH 22.2 pmol/L（25OHD 46 nmol/L）、磷酸盐 0.64 mmol/L。钙-肌酐清除率较低，为 0.006。其他所有生化指标均正常，包括肾功能。
三个月后，由于持续的高 iCa 和 PTH 水平，开始每天 60 毫克西那卡塞治疗。然而，iCa 和 PTH 水平没有变化，西那卡塞被终止。2019 年 1 月，由于持续的高 iCa 水平（1.89 mmol/L）和 PTH 水平（18.5 pmol/L），重新开始使用西那卡塞。新的甲状旁腺闪烁扫描（减影单光子发射计算机断层扫描/CT）显示一个相当于左下腺体的单个腺瘤，相当于 CT 评估中发现的 1.5 厘米腺瘤（图 1）。
图 1
2019 年 2 月的甲状旁腺闪烁扫描显示左下腺处有一个腺瘤
一个月后，西那卡塞剂量增加到每天两次，每次 60 毫克，因为最初的剂量每天一次，每次 60 毫克仅导致 iCa 下降至 1.71 mmol/L。双能 X 射线吸收仪 (DXA) 扫描证实骨矿物质密度正常。
确诊为PHPT后，于2019年9月完成甲状旁腺手术，从左甲状腺叶下方完整切除单个0.828克甲状旁腺腺瘤。围手术期PTH下降52%。术后第二天iCa为1.45mmol/L。术后两周iCa为1.51mmol/L，PTH恢复正常为3.8pmol/L。自手术以来，患者除慢性胰腺炎外无其他症状。临床上，患者无高钙血症症状：血压121/69，心率50次/分。呼吸检查正常，呼吸频率为12次/分，饱和度为99%。
重新进行基因评估，增加了与甲状旁腺功能亢进症相关的其他基因的测序（AP2S1、CASR、CDC73、CDKN1B、GNA11、MEN1 和 RET），包括筛查嵌合体。除了可能为良性的（2 类）MEN1 变异（c.762 G>A，p.Leu254Leu）外，未添加任何临床上可操作的变异。患者术后 12 个月重新进行临床评估，未出现高钙血症症状：体重稳定在 83.9 公斤；身高 182 厘米；BMI 24.7。血压正常，为 130/82。心电图临床正常，心率为每分钟 48 次；无呼吸道病理学发现；无肌肉骨骼症状的迹象；无神经系统症状。
为了确认剩余的高钙血症是由FHH引起的，我们发现他的表亲携带相同的CASR，c.644A>G，p.Asp215Gly（图2），并且iCa为1.44 mmol/L，PTH为2.1 pmol/L，没有任何其他疾病症状。该家庭成员的iCa升高和相应的PTH正常证实了CASR变异的致病性，导致iCa升高而没有甲状旁腺功能亢进。
图 2
两名被诊断患有家族性低尿钙性高钙血症 (FHH) 的相关个体的谱系。半实符号表示患有 FHH 的个体
讨论和结论
本病例是一名中年男性，因甲状旁腺腺瘤发展而患有 FHH，出现严重高钙血症。在诊断期间，需要使用高剂量西那卡塞治疗以降低 iCa 并改善患者的健康状况。甲状旁腺切除术使 PTH 水平恢复正常并降低了高钙血症，患者的高钙血症症状得到缓解。PHPT 是成人常见疾病。PHPT 中的高甲状旁腺状态会导致肾脏对钙的吸收增加、骨质周转增加和活性维生素 D 增加，进而增强肠道对钙的吸收。PHPT 通常无症状且随机发现，只有在极少数情况下才会导致严重的危及生命的高钙血症。与 PHPT 相比，FHH 是一种罕见的遗传性疾病，主要导致无症状高钙血症，没有显著的临床后果。我们的病人有一个已知致病性（第 5 类）杂合 CASR 变异（NM_000388，c.644A>G，外显子 4 上的 p.Asp215Gly）。该变异之前已在另一个 FHH 家族中被鉴定，功能研究已证实该变异会导致蛋白质失活 [14,15]。这两种疾病可能具有共同的临床表现和生化发现，正如本例和其他病例所呈现的那样。既往有病例描述，患者同时诊断为 PHPT 和 FHH，并出现高钙血症症状 [6,7,8,9,11,12]。区分这两种疾病可能很复杂，在评估高钙血症时必须仔细考虑 [16]。如果患者在甲状旁腺切除术后出现残留高钙血症，则需要重新评估。本病例与其他一些病例一样，PHPT 发生在已知 FHH 的患者身上，这可能会导致诊断延迟，因为临床医生更可能将高钙

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