家族性地中海热和白塞氏病并发：病例报告和文献综述
抽象的
家族性地中海热和白塞氏病是地中海和中东人群中流行的两种疾病。它们的特征是促炎细胞因子过度表达导致无缘无故的炎症发作。尽管之前已有报道，但家族性地中海热和白塞氏病的重叠表现仍然不常见。
一名 46 岁的黎巴嫩裔加拿大男子出现复发性口腔和生殖器溃疡、多关节滑膜炎、眼部肿胀、复发性感染和发烧等症状，后来发现其具有致病性 MEFVc.2080A > G (p. Met 694Val) 和 c.2082G > A (p.Met694IIe) 基因杂合突变，表明患有家族性地中海热。他接受了泼尼松、秋水仙碱和硫唑嘌呤治疗，但症状控制不佳。治疗因复发性感染而变得复杂。
我们的病例为越来越多的文献做出了贡献，这些文献表明，在诊断家族性地中海热时，患者主要表现出类似白塞氏病的特征。这些发现强调，临床医生应该意识到，患有家族性地中海热的患者可能会出现类似白塞氏病的临床表现。
介绍
家族性地中海热 (FMF) 是一种以常染色体隐性遗传为主的自身炎症综合征，其典型特征是反复发热和浆膜炎 [1]。FMF 与 MEFV 基因突变有关，该基因编码蛋白质吡啶。吡啶主要由多形核中性粒细胞和成熟单核细胞表达。它通过增强白细胞介素 (IL)-1 反应性来帮助调节炎症。MEFV 中的 FMF 突变通过增加吡啶炎症小体的活性导致炎症发作增加 [2,3,4]。常见症状包括反复发热、急性腹膜炎、单关节滑膜炎、罕见的心包炎和淀粉样变性。五种最常见的突变包括 p.Met694Val、p.Met694Ile、p.Val726Ala、p.Met680IleGC 和 p.Glu148Gln [5]。突变存在地域差异，例如，一项研究发现，p.Met694Val 和 p.Met694Ile 是约旦和黎巴嫩最常见的突变 [6]。p.Met694Val 突变，尤其是纯合突变，与淀粉样变性和更严重的疾病的发展有关 [7]。
白塞氏病是一种病因不明的可变大小的血管炎性疾病，其特征是口腔和生殖器口疮、复发性葡萄膜炎和各种皮疹 [9]。与 FMF 类似，该病在中东和地中海人群中占主导地位。与已知白塞氏病高发人群相比，MEFV 突变频率增加 [1]，这表明 MEFV 可能使人易患白塞氏病。在本文中，我们描述了一例具有白塞氏病特征的 FMF 病例。
病例报告
一名 47 岁的黎巴嫩裔加拿大男性，有慢性复发性皮肤和软组织感染病史，需要静脉注射抗生素，并且在过去几个月中反复出现肺炎，没有潜在肺部疾病史，被转诊至免疫缺陷/传染病诊所进行免疫缺陷检查。患者承认有全身免疫疾病的遥远病史，包括周期性发热伴疲劳、慢性中耳炎、多关节炎、复发性腹痛和口疮性口炎（表 1）。这些症状在大约 15 岁青春期时自行消失，此时面部出现每年复发的痤疮样皮疹、每日头痛（包括阴性脑电图）和斑秃等不确定的检查结果。42 岁时，他之前的症状复发，出现周期性发热伴疲劳、多关节炎、口疮和生殖器溃疡以及复发性感染。他的感染包括肺炎、慢性中耳炎和乳突炎。口疮性口炎最初被认为是由牙齿脓肿引起的；然而，尽管拔掉了所有牙齿，脓肿仍然持续存在。有趣的是，有一次溃疡拭子对单纯疱疹病毒 (HSV)-1 脱氧核糖核酸呈阳性。他的双眼还出现了间歇性视力模糊，眼科医生诊断为葡萄膜炎。47 岁时，他开始出现胸痛和腹痛，并伴有间歇性发烧。没有相关的社会心理史。
腹部和骨盆 CT 扫描显示脾肿大。实验室检查显示，麻疹、腮腺炎、风疹、白喉和破伤风抗体滴度维持正常；免疫球蛋白 (Ig)G、IgA 和 IgM（包括 IgG 亚类）水平正常；T 细胞和 B 细胞计数正常；骨髓 (BM) 活检正常；补体功能 CH50 正常。他的抗核抗体 (ANA) 略有阳性（1:80），没有其他阳性血清学结果。他的血液检查还显示维生素 D 水平非常低，他接受了微量元素缺乏症治疗，这可能解释了他反复感染的原因。人们认为他的表现符合可能的白塞氏病，尽管临床团队认识到他不符合白塞氏病的完整诊断标准。HLA-B51 状态不可用。
患者报告称，他的母亲因慢性口腔溃疡、上臂溃疡和腹痛被诊断患有白塞氏病。值得注意的是，他的姐姐也患有慢性溃疡和关节痛，他 11 岁的儿子患上了脱发症。随后，他被转诊接受基因组检测，以检查由于强烈的家族表型而导致的先天性免疫缺陷。基因检测显示致病性 MEFVc.2080A > G (p. Met 694Val) 和 c.2082G > A (p.Met694IIe) 基因的杂合突变。这证实了 FMF 综合征的基因诊断。抗 IL-1 阻滞剂被视为下一个治疗药物；然而，治疗启动受到复发性感染的限制。在此期间，他已重新开始服用秋水仙碱。他的孩子也被转诊接受基因分析。
FMF 的诊断可根据临床症状进行，并由基因检测支持。目前已提出了几种诊断标准 [11,12]；但最广为接受的是 Tel-HaShomer 标准，该标准由 Livnehet al. [13,14] 进一步简化（表 2）。根据 Livnehet al. 标准，我们的患者被诊断为 FMF，因为他满足至少两个不完全发作的次要标准。他还符合五项支持性标准，包括适当的种族来源、发病时年龄 < 20 岁、严重发作需要卧床休息、发作自发缓解和无症状间隔。致病突变的存在也支持他的诊断。
支持性标准包括 FMF 家族史、相应的种族来源、发病年龄 < 20 岁、发作特征包括因严重程度而需要卧床休息、自发缓解、无症状间隔、短暂性炎症反应、发作性蛋白尿/血尿、无效的剖腹手术或阑尾切除术、父母有血缘关系。诊断符合 ≥ 1 个主要标准，或 ≥ 2 个次要标准，或 1 个次要标准加上 ≥ 5 个支持性标准，或 1 个次要标准加上前 5 个支持性标准中的 ≥ 4 个 [14]。
根据国际白塞氏病标准 (ICBD)，患者的症状使其属于白塞氏病的确诊类别，口腔和生殖器溃疡评分至少为 4 分 [15]。葡萄膜炎也被认为是白塞氏病的重要预测指标 [15]。因此，该患者同时在临床上诊断为 FMF 和白塞氏病。值得注意的是，此前已发现体重指数 (BMI) > 30 kg/m2 与白塞氏病的发病率独立相关 [16]。然而，患者的 BMI（21.5 kg/m2）并不被认为是致病因素。在诊断过程中，他也没有遇到任何非临床相关的挑战。
患者首先尝试服用秋水仙碱 0.6 毫克，每天两次，持续 1.5 个月，关节痛仅略有改善。口服高剂量泼尼松后，他的发烧暂时缓解，然而当泼尼松剂量减至每天 20 毫克以下时，发烧又复发。在随后发生两次肺炎后，患者停用该药物。随后，他每天服用 100 毫克硫唑嘌呤，持续 3 个月，口疮性口炎有所减轻；然而，它对减少发烧或关节痛无效。抗 IL-1 阻滞剂阿那白滞素被考虑作为下一种治疗药物；然而，治疗启动受到复发性感染的限制。
在此期间，他已重新开始服用秋水仙碱，每日三次，每次 0.6 毫克，但患者尚未开始服用。在撰写本病例报告时，患者仍然患有急性慢性中耳炎和乳突炎，需要 Port-a-cath 定期静脉注射抗生素。他还继续每周两次发烧、头痛、视力模糊和关节痛。患者需要大约 90 片泰诺-3 来缓解疼痛。目前没有淀粉样变性的证据。
讨论
FMF 和白塞氏病可能共存。先天性炎症机制失调是自身炎症性疾病的标志，导致血管炎性炎症、反复发热和急性期反应物增多。相反，自身免疫性疾病与自身抗体和主要组织相容性复合体 (MHC) 等位基因的存在有关，这些等位基因对抗原特异性触发物有反应。虽然 FMF 是一种原型遗传性自身炎症性疾病，被认为是由促炎细胞因子 IL-1 的不适当激活引起的，但将白塞氏病归入这些类别之一尚不清楚 [27,28]。虽然尚未发现白塞氏病与自身抗体有关，但它与 I 类 MHC 的 HLA-B*51 等位基因有关 [29]，并且已观察到感染性触发因素 [27]。此外，适应性免疫系统的组成部分，包括 Th1 和 Th17 细胞，在白塞氏病的发病机制中发挥着重要作用 [28]。尽管如此，白塞氏病中促炎细胞因子过度表达引起的无端炎症发作是自身炎症疾病的特征 [30]。与 FMF 类似，白塞氏病中 IL-1(eta) 和中性粒细胞的活性增加。有证据表明，白塞氏病与特定的自身炎症疾病有关，尤其是 FMF [31,32]。值得注意的是，MEFV 突变已被证明在白塞氏病患者中有所增加，最常见的是 p.Met694Val [33,34]。
在 MEFV 基因中已发现 70 多种 FMF 相关突变 [36]。在其 10 个外显子中，这些突变大部分位于外显子 2（p.Glu148Gln）和外显子 10，两个突变“热点”位于密码子 680（p.Met680IleGC）和 694（p.Met694Val、p.Met694Ile）（图 1）。我们的患者具有 p.Met 694Val 和 p.Met694IIe 杂合基因型。Met694Val 是流行人群中最常见的突变，占所有病例的 20-65% [5]。密码子 694 和 680 处的突变（包括 p.Met694Val、p.Met694Ile 和 p.Met680IleGC）已被证实会导致携带纯合基因型的患者的病程相对更严重 [36]。由于该区域构成了吡啶的 SPRY 结构域，因此支持了该区域对吡啶结构的保守性至关重要的假设 [5]。Met694Val（尤其是纯合时）与淀粉样变性更频繁发生、发病年龄更早以及关节炎发病率增加有关 [7,8]。然而，一些研究并未发现这些关联 [37,38]。虽然我们的患者确实发病年龄较早，但他没有淀粉样变性等严重症状，也没有严重的关节炎，而这些症状通常与这些突变有关。
图 1
常见MEFV基因突变
当然，表观遗传因素（如 MEFVCpG 岛甲基化增加）也与 FMF 患者有关 [39]。MEFV 基因之外的修饰位点（包括 MHC I 类链相关基因 A (MICA) 或 SAA-1 α/α 等位基因）也已被证实会影响现有 MEFV 突变患者的发病年龄和罹患淀粉样变性的风险 [5]。最后，已证实 FMF 患者的 mRNA 表达显著降低，尤其是 M694V 突变携带者和病情更严重的患者 [40]。总之，FMF 发病的分子机制仅部分阐明，发病机制可能包括蛋白质不稳定性、基因表达量减少、遗传和表观遗传因素以及 MEFV 独立的修饰因素等复杂因素的组合。
MEFV 基因突变也与非 FMF 炎症性疾病有关，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、纤维肌痛综合征、白塞氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和幼年特发性关节炎 [35]。主要发现，与对照人群相比，p.Met 694Val、p.Met680IleGC、p.Val726Ala 和不一致的 p.Glu148Gln 在白塞氏病患者中出现的频率更高 [1,41,42]。此外，MEFV 外显子 10 上的沉默多态性 p706 与可能的白塞氏病有关，但与确诊的白塞氏病无关 [1]。我们患者体内存在 p.Met694Val，这与之前文献中白塞氏病患者体内同时存在这种突变有关。然而，虽然之前报道过 [41]，但尚未发现 p.Met694IIe 在该人群中显著升高。
尽管白塞氏病的发病机制尚不清楚，但 PCR 和原位杂交研究已在白塞氏病患者体内分离出多种病毒，包括 HSV、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、Epstein–Barr 病毒、人类疱疹病毒 6 型和 7 型、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒和细小病毒 [44]。在外周血白细胞、唾液和生殖器溃疡活检中检测到了 HSV [46]。HSV 引起的溃疡和白塞氏病的疱疹样溃疡在临床上也有相似之处。动物模型观察到了白塞氏病样症状，最常见的症状包括皮肤溃疡、眼部症状、脱发和生殖器溃疡，在多达一半的耳垂接种 HSV 的小鼠中 [47]。然而，本研究中对 HSV 接种的观察不足以解释白塞氏病的发病机制 [47]。一些研究也将 HSV 视为白塞氏病的病因；然而，尚不清楚病毒本身或继发性免疫反应是否可能导致发病机制 [48]。有趣的是，在我们的病例中，HSV 是从口腔溃疡中发现的。HSV 可能与我们患者白塞氏病样特征的临床表现以及 42 岁时再次复发的周期性发热和多关节炎有关。
为了研究 FMF 和白塞氏病是否共存，我们进行了文献综述。我们在 PubMed 数据库中以“家族性地中海热和白塞氏病；FMF；家族性地中海热综合征；白塞氏病”为关键词，搜索了 1980 年至 2022 年的相关文章（英文版）[17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]。
共发现 9 例病例报告（表 3）。只有两例报告病例未出现腹痛症状；然而，尚不清楚这些病例是否有相关的远期病史 [24,25]。症状出现的时间与我们的患者不同，主要是青春期后几种症状缓解，随后在晚年复发。虽然从口腔溃疡中确认了 HSV-1，但在症状发作时未发现任何特定细菌。只有一份报告评论了症状发作期间同时发生包虫病 [23]。迄今为止，尚无报告表明特定生物体与 FMF 患者引发白塞氏病的发病机制有关。基因检测完成后，报告的 MEFV 突变不一致，包括 Met693Lys、Met694Val 和 Glu148Gln，以及复合杂合突变 Met694Val/Arg202Gln、Glu148Gln/Pro369Ser 和 Glu148Gln/Met694Val。只有一名患者为 HLA-B51 阳性 [21]。在所有病例中，都试用了秋水仙碱，并且是大多数报告患者症状改善的一个因素。秋水仙碱与多种抗炎疗法联合使用，包括类固醇、非甾体抗炎药 (NSAID)、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。在一名上述组合不成功的患者中，通过添加 IL-1 抑制剂阿那白滞素实现了症状改善 [25]。
目前仍缺乏 FMF 与白塞氏病之间真正关联的证据。在对土耳其 2000 名患者的医疗和遗传记录进行回顾性分析 [43] 时，对 FMF 的合并症进行了评估，并将其归类为与 FMF 直接相关的合并症、由于先天性炎症增加而导致的合并症以及被视为偶然的合并症。在由于先天性炎症增加而导致的疾病类别中，最常见的合并症包括强直性脊柱炎（155 名患者）、幼年特发性关节炎（31 名患者）和 IgA 血管炎（25 名患者）。在 2000 名患者中，只有 3 名白塞氏病与 FMF 有关，这并不高于土耳其人口的患病率。相比之下，以色列早期对 4000 名 FMF 患者的回顾性分析发现，16 名患者也患有白塞氏病 [49]。由于这些患者与白塞氏病或 FMF 有亲缘关系，因此有人认为两种不同的疾病同时发生，而不是一种疾病伴有其他表现。本研究的一个明显局限性是主要以儿科患者为主，而儿科患者中白塞氏病的发病率较低。但是，由于以色列的白塞氏病发病率尚不清楚，因此不能排除偶然发生的可能性。该人群中 HLA-B*51 的发病率也低于之前报告的地理上相似的白塞氏病患者的发病率。即便如此，由于本研究中的发病率高于之前报告的白塞氏病高发国家中的发病率，作者得出结论，白塞氏病应包括在与 FMF 相关的血管炎中。此外，在最近的一项横断面研究中，以色列有 892 名成年白塞氏病患者及其年龄和性别匹配的对照者，多变量分析发现，白塞氏病的诊断与 FMF 独立相关（OR 25.16，95% CI 13–53.3）[32]。此外，还发现这种关联在女性、阿拉伯血统的人和 BMI > 30 kg/m2 的人群中更为常见。
在白塞氏病和 FMF 的鉴别诊断中，还应考虑其他罕见疾病。例如，A20 单倍体不足是由 TNFAIP3 突变引起的，是一种由 NFkB 通路介导的自身炎症性疾病，临床上与白塞氏病有许多相似之处；然而，它通常是青少年发病，在发作期间会产生过量的促炎细胞因子 [50,51]。不幸的是，需要全基因组测序来识别此类变异，而我们的患者无法进行全基因组测序。
结论
几种常见的 FMF 相关 MEFV 突变与白塞氏病有关。此外，与普通人群相比，FMF 患者患白塞氏病的频率更高。然而，尚不清楚这种关联是否归因于 FMF 中普遍增强的先天免疫反应或真正的共同发病机制。尽管之前已有报道，但 FMF 和白塞氏病的重叠表现仍然不常见。有 9 例病例报告显示 FMF 和白塞氏病共存。先前的文献表明 HSV 是白塞氏病的病因，并且我们的患者中发现了 HSV，这与 FMF 患者中报道的白塞氏病病例不同。虽然类似患者在秋水仙碱和辅助抗炎疗法下症状有所改善，但这在我们的患者身上仍有待观察。我们的病例为越来越多的文献做出了贡献，这些文献表明，在诊断 FMF 时，主要表现为白塞氏病样特征。这些发现强调，临床医生应该意识到，患有 FMF 的患者可能会出现白塞氏病样临床表现。
数据和材料的可用性
不适用。
参考
Alghamdi M. 家族性地中海热，文献综述。Clin Rheumatol。2017 年。https://doi.org/10.1007/s10067-017-3715-5。
文章PubMedGoogle Scholar
Chae JJ、Wood G、Masters SL 等。家族性地中海热蛋白 pyrin 的 B30.2 结构域与 caspase-1 直接相互作用，从而调节 IL-1

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