霍纳综合征与乳腺癌食管转移的并发表现：一例年轻女性在一段时间不坚持治疗后的病例报告
抽象的
食管受累和霍纳综合征是乳腺癌远处转移的罕见表现，可能对诊断和治疗造成重大挑战。除了年轻女性确诊的乳腺癌更具侵袭性外，不坚持治疗也与远处转移风险增加有关。
一名 36 岁的爪哇女性因吞咽困难、声音嘶哑和频繁呃逆而来我们机构就诊。在此次入院前 6 周内，患者还报告颈部和肩部刺痛、左半面部无汗、左上眼睑下垂。她之前被治疗为结核性喉炎。普通 X 光片显示颈椎爆裂骨折和少量胸腔积液。喉镜检查显示声带弯曲，谷内有液体残留物，下巴收拢后液体残留物减少。内窥镜检查显示管壁增厚，导管恶性细胞阳性，证实食管转移。患者有乳腺癌病史，失访期为 4 年。
医生应考虑乳腺癌向食管和颈部交感神经系统的潜在远处转移，尤其是对于出现吞咽困难和霍纳综合征表现的高危女性。
背景
约 30% 的乳腺癌患者最终会出现远处转移，包括早期诊断的患者 [1]。乳腺癌患者的局部区域复发和远处转移模式因肿瘤大小、淋巴结浸润、组织学亚型、分化程度、切除边缘状态、免疫反应、淋巴血管侵犯和内在分子亚型而异 [2]。此外，导致乳腺癌治疗不依从的社会决定因素与远处扩散风险较高和功能健康状况较差有关 [3]。
乳腺癌复发的主要部位是局部区域，包括对侧乳房、淋巴结、骨骼、内脏、肺、肝脏和脑 [2]。乳腺癌远处转移到食管的情况非常少见，占比不到 0.5% [4]。此外，大多数诊所很少怀疑乳腺癌患者因颈部交感神经中断而出现霍纳综合征的表现 [5]。这种罕见的表现导致诊断困难，并且通常与延迟治疗有关，从而影响患者的总体生存率和生活质量。我们报告了食管浸润和霍纳综合征的双重表现，这是乳腺癌转移的临床表现，此前从未报道过。
病例报告
一名 36 岁的爪哇女性因声音嘶哑、频繁呃逆和吞咽困难而来我院就诊。她抱怨过去 6 周以来颈部和肩部刺痛、头部左侧无汗、左上眼睑下垂。患者在本次就诊前 6 个月根据干扰素-γ 释放试验 (IGRA) 阳性被诊断患有结核性喉炎，尽管痰液检测和活检结果均为阴性。她已接受 6 个月的联合抗结核药物治疗。患者在本次入院前 4 年有左乳浸润性导管癌病史。
由于患者倾向于接受传统（替代）药物治疗，因此诊断延迟了 3 年，最终在 32 岁时确诊为乳腺癌。诊断时患者为未婚女性，但她计划在接受乳腺癌治疗后不久组建家庭。在确诊为乳腺癌后，患者接受了乳头和保留皮肤的乳房切除术，并使用乳房植入物立即进行重建。乳房切除术标本的病理评估显示为浸润性导管癌（图 1），雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR) 表达阴性，HER2 受体表达阳性。原发标本尺寸为 3 × 5.5 × 3 cm（pT3），腋窝淋巴结阴性（pN0），无远处转移（M0）。根据诺丁汉改良的 Scarff-Bloom-Richardson (SBR) 分类，肿瘤分化不良。但患者一直未接受乳腺癌的进一步治疗，直到最近一次出现声音嘶哑和吞咽困难（初次诊断后 43 个月）。之前根据 IGRA 怀疑声音嘶哑是由于结核性喉炎引起，尽管痰抗酸杆菌检查和活检结果均为阴性。吞咽困难通过插入鼻胃管治疗。过去 6 个月的抗结核治疗并没有改善患者的声音嘶哑和吞咽困难症状。此外，她还抱怨左侧面部无汗、左侧眼睑下垂和左眼瞳孔缩小，因此诊断为霍纳综合征。喉镜检查显示声带弯曲，会厌谷有液体和浓稠液体残留，下巴收紧后食物残渣略有改善（图 2）。此外，患者主诉颈部刺痛，并伴有面部反复疼痛。颈部X光检查显示第六颈椎爆裂性骨折（图3）。胸部X光检查显示疾病扩散至左侧胸膜和肺部，计算机断层扫描（CT）扫描证实了这一点（图4）。此外，颈部CT扫描显示第六颈椎至第一胸椎水平的腔内食管肿块（图5），胸骨柄、第六和第七颈椎以及第一至第三胸椎的溶骨性破坏（图6）。内窥镜检查证实食管壁增厚，细胞学拭子显示导管恶性细胞，提示乳腺癌已远处转移到腔内食管。插入胃造口管以维持热量和营养摄入。患者随后接受卡培他滨 1250 mg/m2 每日两次治疗，共 14 天，曲妥珠单抗 6 mg 和唑来膦酸 4 mg 以 3 周为一个周期，共 8 个周期。治疗后，患者的摄食和吞咽功能有所改善，能够饮水和进食软食，但霍纳氏综合征的体征没有改善。
图 1
浸润性导管癌，基质中有一些炎症细胞，诊断于一名 36 岁女性，表现出一些侵袭性行为的特征。a、b 肿瘤巢呈实体排列，表明分化不良（根据 Nottingham 改良的 Scarff-Bloom-Richardson 分类）并浸润周围纤维组织（×10）。c、d（×40）肿瘤细胞较大，胞浆呈空泡状。细胞核为圆形至椭圆形，一些具有明显的核仁
图 2
连续喉镜检查显示声带弯曲，会厌谷内有液体残留，粘稠液体，提示吞咽困难是由食管期病变引起的。此外，下巴收拢手术后液体残留得到改善
普通颈椎X光检查。箭头所示为第 6 颈椎爆裂性骨折
图 4
胸部X光和计算机断层扫描（CT）显示疾病已扩散至左胸膜和肺部。普通X光显示左胸腔积液（*）和结节性肺病变（**），经CT扫描确认（***）
图 5
颈部 CT 扫描（口服造影剂）显示食管颈部（第五颈椎至第一胸椎的投影）充盈缺损 (*)。边界不规则的无定形病变似乎压迫了食管腔 (**)
图 6
胸骨柄处有溶骨性病变及骨质破坏（*），第六颈椎爆裂性骨折（**），第七颈椎及第一、二胸椎有溶骨性病变（***）
讨论
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症 [6]。由于手术和辅助肿瘤治疗以及早期发现和筛查的改进，过去 25 年来乳腺癌相关死亡率逐渐下降 [7]。然而，包括印度尼西亚在内的中低收入国家 (LMIC) [7] 的乳腺癌死亡率较高。由于诊断延迟和治疗依从性较低而导致的晚期病例较晚就诊与更高的局部区域和远处扩散风险相关 [8]。乳腺癌的远处转移常见于骨骼、肝脏、肺和脑，而颈部和食道转移非常罕见（仅占 0.5% 左右）[4]。小叶癌是一种组织学类型的乳腺癌，经常转移到胃肠道系统，尤其是胃和结肠 [4,9]。我们报告了一例罕见的转移性乳腺导管癌病例，该病例是一名年轻女性，患有霍纳综合征并浸润到食道。
Miyakeet al. [4] 总结称，乳腺癌食管转移病例约有 39 例，大多为绝经后女性，诊断后潜伏期超过 7 年。Rampadoet al. 报道了 25 例“乳腺-食管综合征”，患者中位年龄为 58 岁，中位随访期为 10 年，后出现食管症状 [10]。此前尚无报道描述 40 岁以下年轻女性出现食管转移并伴有霍纳综合征体征。食管转移好发于中段至远端 1/3，诊断和食管扩散之间的潜伏期为 2 至 24 年 [4,10]。食管受压或狭窄导致吞咽困难、声音嘶哑和消瘦是食管播散最常见的症状，尽管这些症状仅出现在 30% 的患者中 [4,10]。因此，食管播散的诊断具有挑战性，需要进一步检查以与原发性食管肿瘤、良性狭窄和慢性炎症相鉴别。在本例中，我们根据 IGRA 阳性和局部结核发生率较高，最初怀疑是结核性喉炎，尽管患者治疗 6 个月后症状未缓解。
霍纳综合征，又称眼交感神经麻痹，其特征是同侧瞳孔缩小、部分眼睑下垂和无汗，这是由于从下丘脑通过一条长通路到达眼睛的交感神经弓中断所致 [11]。第一级中枢神经元从下丘脑起源到脑干，并通过脊髓的胸段（C8-T2）离开 [11]。第二支神经元（节前神经元）与肺尖上方的臂神经交叉并入交感神经干，与颈上神经节形成神经丛 [11]。第三支（节后神经元）沿着颈动脉鞘进入眼球，使瞳孔扩张肌、泪囊和上睑板穆勒肌失去功能 [11]。调节面部出汗的第三根节后纤维常沿着颈外动脉的通道走行，因此节后神经缺陷并不一定导致无汗症 [11]。交感神经干中断可发生于中枢神经、节前神经和节后神经 [11]，其中创伤常影响节前神经，而引起获得性霍纳综合征的节后神经功能障碍多由潘科斯特瘤或转移性癌症引起。我们发现 4 篇报道描述了乳腺癌远处转移导致的霍纳综合征。Tjalmaet al. 报道霍纳综合征是转移性乳腺癌的不祥之兆，其交感神经干中断是由纵隔淋巴结浸润引起的 [12]。2007 年，Kovacicet al. 描述了转移性乳腺癌恶性胸腔积液导致的霍纳综合征 [5]。Vitaleet al.报道了一名 52 岁乳腺癌女性患者因左侧颈部和锁骨上淋巴结转移而导致霍纳综合征 [13]。Parket al. 描述了乳腺癌扩散至颈胸交界处导致的霍纳综合征，正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示强烈的高代谢信号 [14]。在我们的病例中，颈椎和胸椎以及食管周围软组织的骨转移可能导致了霍纳综合征的表现。
乳腺癌食管和颈部扩散的生物学特性仍在研究中。有研究表明癌细胞通过乳房内淋巴管经胸骨旁淋巴结和纵隔进入食管周围淋巴结，在某些情况下可能扩散到食管壁内层，导致狭窄或压迫 [9]。在没有纵隔和胸骨旁淋巴结受累的情况下，食管扩散可能是由血源性转移引起的 [4]。在我们的病例中，食管镜检查显示远端食管壁增厚，细针抽吸活检 (FNAB) 呈阳性导管癌细胞。一项研究描述了食管镜检查-FNAB 在确认食管扩散方面的优势，因为粘膜和粘膜下活检通常对壁内和淋巴结受累呈阴性 [15]。乳腺癌食管转移的治疗因病例而异，通常根据食管阻塞的严重程度和其他伴随的远处转移部位制定治疗方案[4]。虽然食管切除术或金属支架被认为是有效的治疗方法，但一般不进行手术切除，因为在内脏危象或远处转移的情况下，全身治疗是首选[4]。此外，化疗、激素治疗和选择性放疗也是治疗乳腺癌食管转移的有效方法。在确定乳腺癌食管转移后，我们的患者接受了卡培他滨、曲妥珠单抗和唑来膦酸治疗，结果吞咽困难症状得到缓解，她随后能够吞咽软化食物。
乳腺癌的远处转移通常发生在初次治疗后 8-30 年 [1,2]。我们的患者在初次诊断和手术后 4 年出现远处

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