BRCA1 突变携带者晚期宫颈癌患者在放化疗后对奥拉帕尼和贝伐单抗获得完全病理缓解：病例报告
抽象的
同源重组缺陷是卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等不同癌症类型对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂有反应的标志。迄今为止，尚未有关于聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗宫颈癌的报道。
这里我们介绍一例在这种情况下接受治疗的宫颈癌患者的病例。一名 49 岁的女性，被诊断为国际妇产科联盟 2018 年 IIIC2 期局部晚期未分化宫颈癌，接受一线放化疗，随后接受卡铂、紫杉醇和贝伐单抗治疗，获得部分缓解。由于有癌症家族史，患者接受检测并发现致病性 BRCA1 种系和体细胞突变阳性，因此决定接受贝伐单抗联合奥拉帕尼维持治疗。病情稳定 2 年后进行了简单的子宫切除术；病理报告显示病理完全缓解，12 个月的随访未见复发。
对于之前接受过铂类治疗的持续性晚期宫颈癌患者，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂可作为替代维持治疗，尤其是当有家族癌症病史时。有必要对使用聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗晚期宫颈癌进行临床试验。
背景
宫颈癌 (CC) 是全球女性第四大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因 [1]。鳞状细胞癌是最常见的组织学类型，尽管与腺癌的生存结果差异仍存在争议，但有研究表明，鳞状细胞亚型对辅助治疗的反应明显优于腺癌，并且免疫微环境和肿瘤逃逸机制也存在差异 [2]。
13% 的 CC 病例是在晚期才被诊断出来的，即使患者接受了治愈性治疗，反应持续时间也很短，并且复发和转移性疾病的预后非常差。晚期 CC 的 5 年生存率约为 20–60% [3]。局部晚期 CC 的治疗以放化疗为基础，复发性、持续性或转移性 CC 的一线治疗是化疗和贝伐单抗 [4,5]。目前，尚无针对这些病例的二线治疗的明确建议。一项回顾性研究表明，70% 的复发性或转移性 CC 女性患者在接受全身治疗后随后接受了二线治疗，总体反应率 (ORR) 为 13.2%，中位无进展生存期 (PFS) 为 3.2 个月，中位总生存期为 9.3 个月 [6]。癌症分子生物学的最新进展促进了妇科癌症靶向治疗的发展，包括聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) [7,8,9]。这类新型抗癌药物已被批准用于治疗多种适应症，如高级别浆液性卵巢癌和转移性乳腺癌，并且正在对许多其他类型的恶性肿瘤进行研究 [10]。到目前为止，CC 上还没有关于 PARPi 的报告发表。
这里我们报告了一名 49 岁 BRCA1 突变女性的病例，该女性被诊断为晚期 CC，先接受放化疗治疗，随后接受奥拉帕尼/贝伐单抗联合治疗，并取得完全病理缓解。
病例介绍
一名 49 岁的白人患者于 2016 年 1 月转诊至我们中心，因腰痛在超声检查中发现 6 厘米的子宫肿块。临床检查显示宫颈易碎，双侧宫旁组织受累。盆腔磁共振成像 (MRI) 显示 91 毫米宫颈和子宫肿块，受累包括子宫浆膜、左侧远端宫旁组织、左盆壁和左侧肾积水。影像学显示与直肠壁和膀胱三角区紧密接触，但无全层侵犯，且有可疑的左髂外腺肿大。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 显示没有主动脉旁淋巴结受累或远处转移的证据。宫颈活检发现低分化宫颈癌人乳头瘤病毒 (HPV) 16 阳性。
2016年2月实施了腹腔镜腹膜外主动脉旁淋巴结清扫术。病理报告显示2个非转移性左髂外淋巴结（2N-/2）和23个主动脉旁淋巴结，其中包括5个转移性淋巴结（5N+/23）：国际妇产科联盟（FIGO）2018年分期IIIC2。
患者接受 2 周期卡培他滨/顺铂治疗，随后接受同步放化疗（盆腔区域 36 次 64.8 Gy，髂骨和主动脉旁区域 25 次 45 Gy，以及 8 周期同步顺铂治疗）。治疗于 2016 年 6 月完成。
3 个月随访（2016 年 9 月）时，MRI 显示部分缓解。多学科会议决定提出卡铂、紫杉醇加贝伐单抗辅助化疗，3 个月时获得部分缓解。
患者因家族癌症史接受了遗传咨询，2017 年 4 月的结果呈阳性，显示有害的 BRCA1 种系突变（BRCA1p.His1006Glnfs*17.c.3018_3021delTTCA），这促使患者使用 PARPi。开始使用奥拉帕尼（800 毫克，每日两次）与贝伐单抗联合维持治疗。体细胞肿瘤检测显示，BRCA1 种系突变与杂合性缺失有关，并且与 TP53 突变 p.Arg248Gln; c.743 G>A 有关，证实该肿瘤存在同源重组缺陷 (HRD)。尽管出现恶心、1 级乏力和 4 级贫血导致剂量减少（400 毫克，每日两次），但治疗耐受性良好。
2019年1月盆腔MRI检查显示肿瘤残留较前次检查缩小近50%，宫旁组织左侧近端浸润及左侧输尿管纤维回缩持续存在。治疗时间线及相应盆腔磁共振成像见图1。
图 1
接受治疗的时间线和相应的盆腔磁共振成像。箭头指向宫颈肿瘤肿块
关于 PET/CT 对远处疾病的疗效没有争论，并且报告了临床益处。
多学科会议（多学科肿瘤委员会）当时讨论了手术方案。在重新评估患者的病历后，我们建议进行手术。由于宫旁组织看起来正常，因此于 2019 年 3 月进行了简单的子宫切除术，未进行输尿管切除术。未发现术中或术后并发症。组织学结果显示无残留恶性肿瘤。经过 1 年的随访，临床和放射学检查未显示任何复发，无需维持治疗。
讨论和结论
我们报告了第一例 BRCA1 突变患者，该患者在化放疗和化疗后出现持续性晚期宫颈癌，在奥拉帕尼/贝伐单抗辅助治疗后肿瘤完全消退，手术后无病生存期为 12 个月。对癌症发展中涉及的分子变化的了解导致了一种称为靶向治疗的新型抗癌疗法的开发，并使患者管理更加个性化。在宫颈癌中，研究了针对不同分子途径的疗法，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、血管内皮生长因子 (VEGF)、哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 和聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)。通过结合测序（即下一代测序）、基因扩增（即原位杂交）和蛋白质表达（即免疫组织化学）对美国肿瘤库中的 592 个宫颈癌样本进行分析，发现 224 个标本中存在突变（10% 为 BRCA1）。这些生物标志物可有助于指导临床试验中针对PARPi患者的治疗；丝裂原活化蛋白激酶、细胞周期检查点和PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂；EGFR和HER2靶向治疗；免疫治疗；以及激素治疗，主要针对使用贝伐单抗治疗后病情进展的患者[11]。
PARPi 正在不同的癌症试验中进行测试。PARP 是参与不同 DNA 修复途径的酶，最显著的是参与碱基切除修复途径 (BER) 以修复单链 DNA 断裂 (SSB)。PARP 抑制剂 (PARPi) 阻断 PARP 活性，导致 DNA 损伤增加。患有 HRD 的细胞依靠 PARP 介导的修复来生存。当在 HRD 的背景下使用 PARPi 时，双重阻断会修复途径，导致合成致死和细胞死亡。BRCA 基因 (BRCA1 和 BRCA2) 是 HR 修复途径的主要参与者，这两个基因的突变可预测不同癌症类型对 PARPi 的反应 [8,9]。目前，奥拉帕尼、鲁卡帕尼和尼拉帕尼已被 FDA 和/或欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗卵巢癌，而维利帕尼正处于临床开发的后期阶段。 2018 年 10 月，FDA 批准他拉唑帕尼用于治疗转移性种系 BRCA1/2 突变乳腺癌。他拉唑帕尼作为一种强效 PARP1/2 抑制剂的发现和鉴定为 PARP 抑制剂领域增添了重要内容。其在 PARP 捕获方面的效力是他拉唑帕尼可能改善 BRCA 突变恶性肿瘤临床结果的早期证据 [12]。
PARP-1 在癌细胞中过表达，PARP-1 的高表达与化学耐药性有关 [13]；其他研究表明 PARPi 可以提高癌细胞对化疗的敏感性 [14]。体外实验中，PARPi 可增加 HeLa CC 细胞系的细胞凋亡，并提高癌细胞对顺铂的敏感性 [15]。Prasadet al. 的研究表明，CC 细胞中 PARP1 含量高，并且与 IIA 期相比，IIB 和 IIIB 期的表达水平明显更高（FIGO 2009）[16]。在这项研究中，作者证明了顺铂引起的复制应激以剂量依赖性方式诱导 PARP1 表达，并确定了奥拉帕尼在 PARP1 顺铂诱导的模型中对 PARP1 活性的影响。他们表明，PARP1 抑制增强了顺铂诱导的 CC 细胞 DNA 损伤和细胞凋亡，并对转移有抑制作用。总之，奥拉帕尼增加了顺铂诱导的CC细胞致死率。作者假设奥拉帕尼与顺铂联合使用可以增强顺铂在CC中的疗效并改善铂类治疗的结果，我们认为这一假设可以解释我们报告中观察到的完整病理反应，特别是在BRCA突变的情况下。
Bianchiet al. 体外和体内探索了奥拉帕尼对九种原代 CC 细胞的临床前活性 [17]。PARP1 酶在 DNA 修复因子的募集过程中起着关键作用，也参与核蛋白的 PARylation，这是一种翻译后修饰过程，在此过程中，ADP-核糖（聚（腺苷二磷酸-核糖））的聚合物通过 PAR 聚合酶共价连接到蛋白质上 [18]。在这项研究中，没有一种细胞系表现出 HRD，但 33% 表现出强烈的 PARylation 活性，与对 PARPi 奥拉帕尼体外高敏感性相关。在这组 CC 原代细胞中，奥拉帕尼显着抑制了 CC 异种移植肿瘤的生长（p=0.0017）并提高了动物的总体生存率（p=0.00

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