用英夫利昔单抗治疗与 Hermansky-Pudlak 综合征相关的复杂性克罗恩病样结肠炎：病例报告和文献简要综述
抽象的
赫曼斯基-普德拉克综合征 (HPS) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，包括白化病、因血小板功能障碍导致的出血倾向增加以及与网状内皮系统内的蜡样沉积相关的全身并发症。HPS 与慢性肉芽肿性结肠炎相关的胃肠道 (GI) 并发症有关，其病理特征提示克罗恩病。这种结肠炎可能很严重，据报道，抗生素、皮质类固醇、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪和硫唑嘌呤等药物疗法对这种疾病反应不佳。
我们报告了一名 HPS 患者，该患者并发炎症性肠病，临床和病理学特征与克罗恩病相似，对抗生素、皮质类固醇和硫唑嘌呤均有耐药性。尝试使用英夫利昔单抗，反复输注后完全缓解。
本病例的回肠炎和肛周病变以及组织病理学发现表明 HPS 和克罗恩病可能确实存在关联。鉴于这种相似性以及皮质类固醇和硫唑嘌呤的标准药物治疗失败，我们的患者接受了英夫利昔单抗治疗，临床症状明显改善。
介绍
Hermansky-Pudlak 综合征 (HPS) 是一种复杂的综合征，具有三联表现：酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病 (Ty-pos OCA)、血小板功能障碍导致的出血素质以及与蜡样脂肪融合积聚相关的全身并发症。该综合征的并发症包括肾衰竭、心肌病、致命的肺纤维化和肉芽肿性结肠炎 [1,2]。
具体而言，HPS 结肠炎是一种独特的炎症性肠病，可能很严重甚至致命，其临床特征提示慢性溃疡性结肠炎，病理特征与克罗恩病更为相似 [3]。HPS 中的肉芽肿性结肠炎是由于蜡样质沉积引起的，还是反映了克罗恩病和 HPS 的共存，目前尚不清楚。
自 Schinella 等人首次报道与 HPS 相关的肉芽肿性结肠炎（1980 年）以来，对大多数已报道病例的分析表明，HPS 的结肠炎只是对蜡样质组织沉积的反应 [4]。然而，也有报道称 HPS 伴有与慢性肉芽肿性结肠炎、小肠结肠炎、回肠炎、肠瘘或肉芽肿性肛周疾病相关的胃肠道并发症 [2–5]。这些观察结果表明，HPS 的结肠炎是由经典克罗恩病发展而来的。因此，已知对克罗恩病有效的治疗方法可能对 HPS 相关小肠结肠炎也有效 [3,4]。对已报道病例的回顾表明，包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、皮质类固醇和抗生素（如甲硝唑和环丙沙星）在内的标准医疗方法没有一致的疗效 [3]。在某些情况下，需要进行手术干预，而结肠次全切除术或直肠结肠全切除术是作为最后的手段进行的[1]。
因此，我们在此报告一名患有 HPS 的女性患者出现的典型克罗恩病临床和病理表现，以及我们使用英夫利昔单抗成功治疗这种 HPS 相关小肠结肠炎的经验。
病例介绍
2005 年，一名 42 岁的穆斯林女性出现 HPS 的典型表现，到亚历山德罗普洛斯大学医院就诊，抱怨自己有 10 个月的反复腹痛病史，排便时腹痛加重，并出现间歇性血性腹泻。6 个月内体重减轻了 10 磅。根据她的病史，2002 年在其他地方被诊断出患有 HPS [酪氨酸酶阳性眼皮肤白化病 (Ty-pos OCA)，血小板计数正常，少量致密体 (DB)，未经遗传连锁分析]。家族史很重要，有一个姐姐患有白化病，36 岁时去世。
初步体格检查发现患者为白化病女性，头发发白，皮肤苍白无色素沉着，斜视。眼部检查发现水平眼球震颤，视力下降，虹膜无色素沉着。心肺和腹部检查正常。胸部X光和高分辨率CT未发现任何肺纤维化的迹象。基线实验室值在正常范围内，包括血小板计数正常（401×109/L），未观察到出血素质的迹象。然而，血小板体积较小（MPV 8fL）。血小板聚集试验（用胶原蛋白/ADP和胶原蛋白/肾上腺素进行的PFA）在正常范围内。骨髓穿刺显示存在假戈谢氏样外观的组织细胞。
结肠炎的鉴别诊断包括HPS患者的肉芽肿性小肠结肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、结核性（TB）结肠炎和其他形式的炎症性肠病。对于肠结核的可能性，首先进行了结核菌素皮肤试验，结果为阴性。
直肠检查发现皮赘和后裂，未见明显脓肿。结肠镜检查发现严重的节段性结肠炎，乙状结肠有多处溃疡（图1），回肠末端有多处深溃疡（图2），其余结肠未受累。未见活动性出血。这种内窥镜表现非常像克罗恩病。上消化道内窥镜检查未发现上消化道出血或其他病理的证据。腹部增强CT显示回肠和乙状结肠有厚壁环，没有阻塞或穿孔的证据。回肠和乙状结肠活检样本的组织学发现显示局灶性慢性炎症、不规则绒毛结构和肉芽肿形成，没有明显蜡样沉积。来自回肠和不同结肠段（包括溃疡基底的活检）的所有粘膜活检样本均未发现结核分枝杆菌。
图 1
乙状结肠结肠镜检查：结肠炎，水肿，红斑和多发性溃疡。
图 2
回肠末端结肠镜检查：回肠炎，伴有多发性口疮。
在接下来的两周内，她的症状逐渐加重，排便时疼痛加剧，并伴有血性腹泻。在此期间，患者接受了肠外营养、类固醇和抗生素（甲硝唑和环丙沙星）治疗。开始使用硫唑嘌呤 (AZA) 100 毫克/天进行治疗，但效果不大。这种疗法暂时改善了病情，但两周后，患者的整体状况急剧恶化，肛周瘘管开始渗出脓液。
当时的结肠镜检查发现严重的回肠炎，乙状结肠内多发线性溃疡，并伴有水肿和红斑，以及轻度直肠炎。
她开始接受英夫利昔单抗 5 mg/Kg 和硫唑嘌呤 100 mg/天的治疗。这种治疗在 72 小时内就使症状得到改善。患者手脚柔软，没有出血，只有轻微的疼痛和瘘管引流。
在初始剂量后的第 2 周和第 6 周，她再次接受英夫利昔单抗 (5 mg/Kg) 治疗，重复结肠镜检查显示她的结肠炎明显改善（图 3 和 4），瘘管也愈合了。
图 3
回肠炎改善，溃疡愈合（英夫利昔单抗初始剂量治疗 8 周后）。
图 4
乙状结肠水肿改善、线性溃疡愈合（英夫利昔单抗初始剂量后8周）。
患者以每天 100 mg AZA 和每 8 周 5 mg/Kg 的剂量服用英夫利昔单抗作为维持治疗方案，在过去 13 个月内一直保持良好状态。
讨论
肉芽肿性结肠炎是 HPS 的一种未被认识的并发症，直到 Schinella 等人 [1] 首次描述。此后，HPS 相关结肠炎已被多次报道。Witkop 等人 [6,7]、Sherman 等人 [8] 以及最近的 Hussain 等人 [9]、Hazzan 等人 [3] 和 Grucela 等人 [4] 均描述了 HPS 患者并发肉芽肿性结肠炎、小肠结肠炎，在某些情况下还伴有肛周疾病。
一篇英文医学文献综述发现，共有 13 名 HPS 患者因下消化道出血、难治性结肠炎或肛周疾病而需要手术治疗 [3]。与 HPS 相关的肉芽肿性结肠炎通常出现在 10 岁至 20 岁之间，临床表现与慢性溃疡性结肠炎相似，病理学发现与克罗恩病一致 [3,4,8]。
结肠镜检查通常发现直肠至盲肠有多处散在的浅表和深部溃疡，有些病例伴有假息肉 [4]。据我们所知，仅有 3 名患者被描述患有小肠炎症 [1,3]。