东非典型 Wiskott-Aldrich 综合征确诊：一例病例报告
抽象的
Wiskott-Aldrich 综合征是一种罕见的 X 连锁原发性免疫缺陷病，主要表现为湿疹、微量血小板减少、复发性感染和自身免疫/恶性肿瘤风险增加的经典三联征。
我们介绍一名 8 个月大的非洲男性，出生于非近亲结婚的父母，自出生后第 9 天起出现湿疹性皮疹，并伴有复发性鼻窦感染、中耳炎和皮肤脓肿。一名出现类似症状的男性哥哥在婴儿期去世。检查结果显示微量血小板减少症和免疫球蛋白 E 显著升高，而免疫球蛋白 A 和免疫球蛋白 G 中度升高，免疫球蛋白 M 正常。基因检测显示患者为致病性 Wiskott-Aldrich 综合征基因变异 (NM_000377.2:c.403C>T) 半合子。患者接受保守支持治疗，直至一年后去世。
尽管 Wiskott-Aldrich 综合征是一种罕见疾病，但对于出现微量血小板减少症和复发性感染的男性儿童，都应将其视为一种鉴别诊断，特别是在无法常规进行基因检测的资源匮乏的地区。
介绍
Wiskott-Aldrich 综合征 (WAS) 是一种遗传性 X 连锁原发性免疫缺陷病，由编码 Wiskott-Aldrich 综合征蛋白 (WASP) 的基因突变引起 [1]。该基因位于 Xp11.22–p11.23 染色体的短臂上，其表达仅限于非红细胞造血谱系的细胞 [2]。WASP 调节细胞骨架中肌动蛋白丝的组装 [3]。
据估计，WAS 的发病率为每 100,000 名活产男婴中 1 人，且无种族或地域偏好 [4,5]。WAS 的平均诊断年龄为 2 岁 [6]。
WAS 具有多种临床表型，与 WAS 基因突变相关。其症状范围从不太严重的 X 连锁血小板减少症 (XLT)（以血小板计数低且无或轻度湿疹/免疫缺陷为特征）到更严重的经典 WAS（以严重免疫缺陷、微量血小板减少和湿疹三联征为特征，且罹患自身免疫和淋巴网状肿瘤的风险较高）。另一种表型变异是 X 连锁中性粒细胞减少症 (XLN)，与不同程度的中性粒细胞减少有关 [7,8]。
确诊 WAS 需要进行基因测序。不幸的是，许多资源匮乏的地区无法进行基因测序，因此临床诊断严重依赖基因测序。早期诊断和治疗可延长 WAS 患者的寿命 [7]
WAS 的最终治疗方法是造血干细胞移植 (HSCT)，尽管基因治疗也显示出了良好的效果 [6,9]。在我们的病例报告中，我们介绍了一名来自坦桑尼亚南部高地地区的男婴，他表现出 WAS 的典型三联征。本病例旨在强调在资源匮乏的环境中诊断和管理 WAS 的挑战。
病例介绍
一名 8 个月大的非洲男孩，由非近亲父母自然阴道分娩而出生，因出生后第 9 天起持续出现湿疹性皮疹入院。皮疹始于面部，随后发展至除手掌和脚底以外的整个身体。皮损瘙痒，有明显脱皮。使用类固醇药膏后症状明显改善，停药后症状加剧。
他还曾反复出现脓性鼻涕，第一次发作是在 4 个月大时。自出现症状以来，共发作四次，每次间隔至少一个月，均接受过一疗程的口服抗生素治疗。
此外，他从 4 个月大开始出现 3 次双耳脓性分泌物，并伴有间歇性低烧。从那时起，他每月至少会出现一次类似的症状。
患者有一位 8 个月大的男性兄弟姐妹死亡，其症状与指示患者相似。唯一活着的兄弟姐妹是一名 8 岁的女性，她很健康，没有类似症状。此外，患者有 2 个月大时流产的病史，但流产的性别无法确定。
他的母亲接受了充分的产前护理。他因胎位不正而剖腹产出生，出生体重 (BWT) 为 3.5 公斤，没有明显的围产期损伤。72 小时后，他们出院回家，没有并发症报告。
免疫接种已及时完成；但是，卡介苗 (BCG) 疫苗疤痕不明显。虽然他的体重有所下降，但他的发育里程碑与年龄相符。
检查发现，躯干、四肢及头皮上有大面积色素减退斑块和湿疹性丘疹，耳周及皮肤皱褶处有结痂斑块及擦伤。病变未累及手掌、足底及皮肤黏膜（图 1a、b）。
图 1
a 脸颊上有湿疹性丘疹，伴有红斑。躯干上有色素减退斑和擦伤。b 头皮上有结痂的湿疹性丘疹，耳周区域有擦伤
耳镜检查可见外耳道有脓性分泌物，鼓膜角化完整，但正常反射丧失。
心血管、呼吸、神经和腹部系统检查正常。
采血做全血细胞计数（CBC），结果显示轻度正细胞正色素性贫血，血小板计数低，平均血小板体积（MPV）低（表1）。外周血涂片显示微量血小板减少（图2）。HIV血清学检查阴性。免疫球蛋白测定显示免疫球蛋白E（IgE）显著升高，免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白G（IgG）升高，免疫球蛋白M（IgM）正常（表2）。
图 2
外周血涂片；红色箭头显示微血栓细胞
鉴于我们患者的临床和实验室表现以及他的生理性别，我们高度怀疑 WAS。我们将干血斑送往德国罗斯托克，使用 CentoXone Solo 检测 WAS 基因[包括基于下一代测序 (NGS) 的拷贝数变异 (CNV) 分析]。在 WAS 基因中发现了一个半合子致病变异 (NM_000377.2:c.403C>T)。WAS 变异 c.403C>T p.(Gln135*) 会产生一个过早终止密码子。功能丧失是 WAS 的疾病相关机制。
患者湿疹性皮损使用 1% 氢化可的松乳膏治疗，皮肤皱褶处涂抹莫匹罗星和克霉唑乳膏，剧烈瘙痒时使用抗组胺乳膏止痒。
每周给患者耳部涂抹乳膏（克霉唑 + 庆大霉素 + 倍他米松）。患者一周后出院，接受预防性口服复方新诺明 240 mg 每日一次（OD）和补血剂。患者暂缓接种麻疹-风疹等减毒活疫苗 (LAV)。
考虑到我们的患者来自 330 英里外的内陆地区，我们建议他们每月到附近的医疗机构就诊一次，每 3 个月到我们的诊所就诊一次。在随访中，患者的血小板水平持续逐渐下降，但最初没有发现出血倾向。血红蛋白水平仍然很低，白细胞计数很高。患者继续接受预防性口服克霉唑和补血药治疗。
在他在周边医院去世前的几天，他的血红蛋白和血小板水平极低。他有严重的鼻出血和牙龈出血。他接受了按体重多单位输血。他出血了几个小时；然而，血小板浓缩物无法立即使用。通过口头尸检，我们能够确定死亡的可能原因是低血容量性休克。
讨论
本例患者有持续性湿疹、反复耳部感染和微量血小板减少症，加上家族史显示婴儿时期有男性同胞早逝，这些都更可能提示 WAS。本例患者的 WAS 评分为 4，与典型的 WAS 一致。WAS 评分系统用于指示疾病严重程度和预后。1 分表示病情轻微，而 5 分则与病情严重和预后最差相关 [10]。
基因测序显示 WAS 变异 c.403C>T p.(Gln 135*)，这会产生一个过早终止密码子，导致 WASP 功能丧失。它被归类为致病变异 1 类。这证实了 X 连锁 Wiskott-Aldrich 综合征的基因诊断。我们无法进行父母携带者检测来评估该变异是否是新遗传的，但考虑到另一名有类似症状的男性兄弟姐妹在婴儿期死亡的病史，这更表明这是一种 X 连锁隐性遗传模式。
这是一起来自东非的典型 WAS 确诊病例。此前科学文献中报道过的其他来自非洲的病例包括 Lanzkowskyet al. 于 1965 年发表的一篇报道，报道了一例 1 个月大时出现典型 WAS 三联征的儿童 [11]，以及 Deribssaet al. 在埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴报道的另一例典型 WAS 三联征病例，但未经基因证实 [12]。Glanzmannet al. 还在 2020 年报道了一例 3 个月大南非男孩的非典型 WAS 病例 [13]。最近在东非报道的病例由 Mawallaet al. 报道，患者表现为反复发热、皮肤病变和血性腹泻，血小板大小正常 [14]（表 3）。
Sulliva 等人的研究显示，我们患者的 WAS 评分

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