新辅助化疗效果不佳后，通过根治性手术和辅助化疗成功治愈常规下颌骨骨肉瘤：一例病例报告
抽象的
骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，预后极差，局部复发和远端转移率高。由于头颈部骨肉瘤罕见，占所有骨肉瘤病例的不到 10%，因此有关其治疗和预后的信息有限。由于颌外骨肉瘤的远端转移率高，目前认为手术联合化疗是治疗的关键。然而，由于这种疾病罕见，化疗在头颈部骨肉瘤治疗中的作用尚未得到很好的阐明。
在本报告中，我们介绍了一例 58 岁日本女性下颌骨骨肉瘤病例，该病例接受了根治性手术联合新辅助和辅助化疗治疗。由于肿瘤在新辅助化疗期间生长迅速，因此暂停新辅助化疗并进行手术切除，随后进行辅助化疗。初次治疗后 14 个月未发现局部复发和远端转移的证据。局部控制被认为是头颈部骨肉瘤的主要预后因素。
即使在新辅助化疗期间，广泛手术切除也应被视为首要目标，尤其是在对新辅助化疗反应不佳的病例中。
背景
骨肉瘤是一种高级别原发性骨恶性肿瘤，转移率和局部复发率较高 [1,2]。最常受影响的解剖部位是四肢的长骨，尤其是膝盖区域 [1,2]。相比之下，头颈部骨肉瘤很少见，占所有骨肉瘤的不到 10% [3,4,5]。虽然长骨骨肉瘤通常发生在骨骼生长的 20 岁时 [1,2]，但头颈部骨肉瘤通常发生较晚，在 20、30 和 40 岁时达到高峰 [3,4,5]。根据 2013 年世界卫生组织 (WHO) 对骨肿瘤的分类 [6]，骨肉瘤在组织学上分为不同的组织学亚型，包括常规型、毛细血管扩张型、小细胞型、低级别中心型、继发性、骨膜型、骨旁型和高级别表面型。此外，最常见的骨肉瘤类型是传统骨肉瘤，分为三个亚型：成骨性骨肉瘤、软骨母细胞性骨肉瘤和成纤维细胞性骨肉瘤 [1]。远处转移的发生率约为 80%，单纯手术后（未接受新辅助和辅助化疗）的 5 年生存率为 20% 至 30%。此外，20% 的骨肉瘤患者在新诊断原发肿瘤时已出现远处转移 [7]。因此，新辅助和/或辅助化疗目前被视为手术治疗的重要辅助手段，尤其是在高级别骨肉瘤的治疗中 [7,8]。事实上，新辅助和辅助化疗与手术相结合可显著改善颌外骨肉瘤的临床结果，例如无病生存率从 10% 至 20% 提高到 60% 以上 [7,8]。尽管绝大多数头颈部骨肉瘤都是高级别常规骨肉瘤[9,10,11,12]，但与颌外骨肉瘤相比，此类骨肉瘤具有高度异质性。低级别骨肉瘤（如骨旁骨肉瘤和中心骨肉瘤）和中级别骨肉瘤（如骨膜骨肉瘤）有时在形态学和临床表现上与良性骨病重叠。与颌外骨肉瘤相比，这种重叠在头颈部骨肉瘤中更常见[13]。此外，与颌外骨肉瘤相比，头颈部骨肉瘤的侵袭性较低，单纯手术预后更好，尤其是低级别骨肉瘤（如骨旁骨肉瘤和中心骨肉瘤），此类骨肉瘤的发病率相对较高[13,14,15,16,17,18]。因此，头颈部骨肉瘤的治疗并不标准化，且不同机构之间的差异很大。
在本病例报告中，我们描述了一例通过手术、新辅助和辅助化疗成功治疗的下颌骨高级别传统骨肉瘤病例。
病例介绍
2014 年，一名 58 岁的日本女性因左下颌骨疼痛和麻木而转诊至我院。就诊前几个月，她一直感觉左下颌骨有异常感觉，并逐渐发展为轻度疼痛和麻木。她去了一位全科牙科医生那里，医生诊断为骨髓炎，并将她转诊至我院。她的病史和家族史并无异常。初步评估显示，没有明显的全身症状。全景 X 光片显示牙周膜间隙增宽，37 号牙齿根尖周骨丢失，下颌骨左侧体部有弥漫性透射性病变，皮质边缘不清晰，下齿槽神经管皮质边界不清晰（图 1）。此外，X 光片还显示 37 号牙齿之前曾接受过根管治疗。因此诊断为根尖周炎，并进行了根管治疗，但她的症状没有缓解。因此，高度怀疑是肿瘤性病变，拔除37号牙后对根尖组织进行活检，结果组织病理学诊断为组织炎症。然而，活检后，左下颌骨逐渐肿胀（图2a）。计算机断层扫描（CT）显示左下颌骨病变增强，磁共振图像（MRI）显示骨髓内异常高强度信号，周围有软组织肿块（图2b、c）。因此，我们对肿胀区域进行了切开活检，结果组织病理学诊断为下颌骨成骨细胞型骨肉瘤。随后，她被安排接受根治性手术，并根据日本一项关于颌外骨肉瘤新辅助化疗的多机构临床研究 (NECO 研究) [19] 中使用的方案进行新辅助化疗和辅助化疗。在 NECO 研究中，新辅助化疗包括两个疗程的高剂量 (HD) 甲氨蝶呤 (MTX)，随后是一个疗程的顺铂 (CDDP) 和阿霉素 (ADR) 作为 I 期化疗。I 期化疗完成后，评估诱导化疗的反应。如果治疗反应评估为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或病情稳定 (SD)，则给予四个疗程的 HD-MTX 和一个疗程的 CDDP 和 ADR。相反，如果治疗反应评估为“无效，病情进展 (PD)”，则化疗方案改为 HD 异环磷酰胺 (IFO)。化疗期间的毒性作用按照《不良事件通用术语标准》4.0版进行分级。新辅助化疗后，通过CT和MRI确定肿瘤大小，然后按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）进行评估。当前患者在I期新辅助化疗期间肿胀迅速增加（图3a）。CT和MRI也显示病变明显进展（图3b、c），实验室数据显示血清碱性磷酸酶明显升高。根据这些数据，我们评估新辅助化疗的效果为无效，PD。因此，在病变生长到无法切除的大小之前，暂停新辅助化疗并优先进行根治性手术。随后她接受了根治性手术，包括半下颌骨切除术和使用游离血管化背阔肌蒂皮瓣和刚性钛重建板进行的重建。组织学检查：肿瘤由星状细胞组成，体积大，形态不典型（图4），高度异形细胞产生骨样和幼骨，并可见软骨样基质。综合以上表现，提示治疗反应不佳，评估为0级（肿瘤坏死面积<90%）。术后第25天开始辅助化疗，辅助化疗同样按照NECO研究方案进行，略有修改，辅助化疗方案为2个疗程HD-IFO，1个疗程CDDP和ADR，重复3个疗程。化疗期间出现血液学毒性，4级白细胞减少，血小板减少，发热性中性粒细胞减少发生率增加，需要输注红细胞和血小板，并使用粒细胞集落刺激因子。表 1 总结了我们的治疗方案和患者的临床病程。初次治疗后 14 个月的随访中未发现局部复发和远处转移的证据。
图 1
全景 X 光片显示，第 37 颗牙齿的根尖周围有硬膜板缺失和边界清晰的根尖周透射性病变，以及从第 35 颗牙齿到第 38 颗牙齿区域的下颌骨左侧体部有边界不规则的透射性病变，下齿槽神经管的皮质边缘不清晰，皮质边界不清晰
图 2
a 口腔内照片显示下颌骨轻微弥漫性肿胀，上覆粘膜外观正常。b 新辅助化疗前进行的计算机断层扫描显示左下颌骨病变，皮质边缘不清晰，骨针较小。c 新辅助化疗前进行的磁共振成像脂肪饱和 T2 加权图像显示左下颌骨有高强度病变，肿瘤周围软组织增强
图 3
a新辅助化疗后的口内照片显示下颌骨出现弥漫性肿胀，上覆粘膜呈红斑状。b新辅助化疗后进行的计算机断层扫描显示左下颌骨病变伴有明显的类骨质形成的旭日状外观。c新辅助化疗后进行的磁共振成像脂肪饱和 T2 加权图像显示左下颌骨出现高强度病变，肿瘤周围软组织明显增强
图 4
苏木精和伊红染色的肿瘤标本的显微镜组织病理学。组织学标本的显微照片显示，由产生骨样骨和未成熟骨以及软骨样基质的肉瘤性肿瘤细胞组成的常规骨肉瘤。插图显示了病变严重非典型细胞的高倍视图
讨论
虽然关于头颈部骨肉瘤化疗的疗效尚无共识，但一些研究表明，新辅助和辅助化疗可改善头颈部骨肉瘤患者的生存率 [16,20]。然而，最近的一项研究未能证明化疗对头颈部骨肉瘤有益 [10]。头颈部骨肉瘤的主要预后因素是根治性手术中肿瘤完全切除且切缘阴性 [10,16,20,21,22,23]。头颈部病变手术的一个显著特点是头颈部解剖结构复杂，与其他肿瘤部位相比，消融手术导致功能和美容受损的可能性更大。
尽管手术切缘的宽度仍存在争议，且有报道称有效的术前化疗后清晰的骨性边缘为 2 厘米 [24]，但四肢骨肉瘤的安全推荐边缘为 3 厘米 [13]。对于头颈部骨肉瘤，由于解剖学限制阻碍了广泛切除，因此建议至少 1 厘米的清晰手术切缘 [25]。然而，这个边缘可能仍然不够，并且可能增加局部复发的风险。因此，假设可以进行重建手术，建议 2 厘米的骨性边缘和至少 5 毫米的软组织边缘 [13]。
本病例中，由于肿瘤对新辅助化疗无反应且生长迅速，因此暂停新辅助化疗，转而进行根治性手术。局部控制是目前头颈部骨肉瘤生存最重要的预后因素。因此，为了避免错过进行完整切除且边缘清晰的手术的最佳时间窗，临床医生应仔细评估新辅助化疗的反应，如果反应不足，应毫不犹豫地暂停新辅助化疗。
未来开发头颈部骨肉瘤新治疗策略的最关键问题是避免治疗耐药性骨肉瘤。为了实现这一目标，迫切需要确定预测化疗反应的生物标志物，特别是用于治疗对化疗反应不佳的患者。然而，关于头颈部骨肉瘤化疗耐药性产生的机制的数据有限。各种过程都与颌外骨肉瘤化疗耐药性产生的机制有关，包括细胞周期改变 [26]、细胞内药物积累减少 [27]、药物失活 [28]、药物解毒增加 [29]、脱氧核糖核酸 (DNA) 修复机制改变 [30]、凋亡信号改变 [31]、自噬 [32]、微核糖核酸 (RNA) 失调 [33] 和癌症干细胞 [34]。彻底了解这些过程对于预测治疗反应和制定新的治疗策略以防止头颈部骨肉瘤出现治疗耐药性非常重要。还需要进一步研究来阐明化疗在头颈部骨肉瘤治疗中的临床影响，并阐明化疗耐药性在疾病复发、进展和生存预后不良中的作用。
结论
由于远端转移率高，目前推荐手术联合化疗作为颌外骨肉瘤的必要治疗方法。局部控制被认为是头颈部骨肉瘤的主要预后因素；因此，即使在新辅助化疗期间，尤其是对新辅助化疗反应不佳的患者，实现广泛手术切除也应是首要目标。
需要进一步研究来明确化疗对肿瘤控制或更好的生存预后的临床影响，这将有助于确定化疗在头颈部骨肉瘤治疗中的作用。
缩写
阿霉素
顺铂
完整响应
计算机断层扫描
脱氧核糖核酸
高剂量
异环磷酰胺
磁共振图像
甲氨蝶呤
颌外骨肉瘤的新辅助化疗
疾病进展
部分回应
实体肿瘤疗效评价标准
核糖核酸
病情稳定
世界卫生组织
参考
Klein MJ，Siegal GP。骨肉瘤：解剖学和组织学变异。Am J Clin Pathol。2006；125：555-81。
文章PubMedGoogle Scholar
Cotterill SJ、Wright CM、Pearce MS、Craft AW。UKCCSG/MRC 骨肿瘤工作组。患有恶性骨肿瘤的年轻人的体型。儿科血癌。2004；42：59-63。