Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 KRAS-G12C 突变转移性肺腺癌对 nivolumab 完全缓解：病例报告
抽象的
免疫疗法的出现开启了非小细胞肺癌治疗的新纪元。尽管免疫疗法与临床疗效的改善有关，但研究报告称，使用 nivolumab 治疗已接受治疗的转移性非小细胞肺癌后，中位总生存期为 11 个月，无进展生存期为 2.5 个月。本文，我们描述了一例晚期非小细胞肺癌病例，该病例对免疫疗法表现出极好的反应，自开始使用 nivolumab 以来的 6 年里，患者一直处于完全反应状态。
我们报告了一个 58 岁白人女性的病例，她是一名有 40 包年吸烟史的前吸烟者，出现咳嗽和胸痛症状，随后被诊断为转移性肺腺癌。该肿瘤对 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 KRAS-G12C 突变呈阳性，并具有高程序性死亡-1 配体表达。她开始接受卡铂和吉西他滨的一线化疗并出现疾病反应，然后继续接受培美曲塞维持治疗。然后她开始接受 nivolumab 免疫治疗，总共 6 年完全缓解。她没有报告任何不良事件。目前，她没有显示非小细胞肺癌复发的证据。
本病例中观察到的免疫疗法的异常反应可能是由于存在 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因突变，该突变与程序性死亡-1 配体抑制剂的临床反应增强有关。本报告强调迫切需要进一步研究评估 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因突变在确定免疫疗法临床疗效中的作用。这将使我们能够在非小细胞肺癌的治疗中制定有效的循证临床干预措施。
背景
非小细胞肺癌 (NSCLC) 占全球肺癌病例的 85% [1]。免疫疗法的出现改变了 NSCLC 的治疗格局。针对程序性死亡-1 配体 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关 4 (CTLA-4) 蛋白的免疫检查点抑制剂 (ICI) 与 NSCLC 患者的死亡率降低以及无进展生存期延长相关 [2,3]。自 2015 年推出以来，PD-1 抑制剂的作用已显示出巨大的增长，从辅助治疗到 NSCLC 的一线治疗。Pembrolizumab 是一种针对 PD-1 受体的抗体，目前用于无驱动突变的晚期 NSCLC 病例的一线和二线治疗，对 PD-L1 表达高的患者受益更大 [4]。尼沃单抗 (抗 PD-1) 和阿特珠单抗 (抗 PD-L1) 是另外两种推荐用于 NSCLC 二线治疗的免疫调节剂，与 PD-L1 水平无关 [5,6]。Kirsten 大鼠肉瘤病毒 (KRAS) 致癌基因突变是 NSCLC 患者中最常见的基因变异之一。KRAS 基因通常编码一种鸟苷三磷酸结合蛋白，该蛋白参与调节 RAS 基因的活性，而 RAS 基因的活性是细胞正常生长发育所必需的 [7]。突变的 KRAS 会导致 RAS 基因的组成性激活，从而导致细胞生长失控和癌症发展。KRAS 突变患者通常对全身化疗的反应降低，并且之前预后不良 [7]。然而，目前有证据表明，携带 KRASG12C 突变的转移性 NSCLC 患者的生存率增加，对 ICI 的临床反应也得到改善 [8]。 Sotorasib 最近获批用于治疗非小细胞肺癌，是首个针对 KRASG12C 突变的药物。这需要进一步研究开发针对 KRAS 基因治疗靶点的新型药物。我们在此报告一例晚期非小细胞肺癌患者，该患者存在 KRAS 突变和高 PD-L1 表达，化疗后对免疫疗法有完全缓解。
病例介绍
一名 58 岁的白人女性，有严重吸烟史，无既往病史，于 2015 年 1 月因胸痛和咳嗽于 T=0 到急诊室就诊。计算机断层扫描 (CT) 肺血管造影显示直径为 40 毫米的大量心包积液以及适量的右侧胸腔积液（图 1）。
图 1
计算机断层扫描显示大量心包积液，可能反映出存在心包填塞。右后胸腔积液中等
右上叶胸膜前外侧有 28 mm 的毛刺状病变（图 2），纵隔明显肿大，右侧气管旁淋巴结肿大 15 mm，隆突下淋巴结肿大 18 mm，左腋窝淋巴结肿大 12.5 mm。实施了电视胸腔镜胸膜固定术。
图 2
计算机断层扫描显示右上叶推测前胸膜下病变延伸至前外侧胸膜表面，提示原发性支气管癌
心包和胸膜液细胞学检查发现少量恶性细胞，主要以单个细胞的形式出现在血迹斑斑的背景中。这些细胞具有增大的多形性细胞核，染色质呈颗粒状至粗粒状，核仁明显，核轮廓不规则。免疫组织化学研究显示肿瘤细胞对甲状腺转录因子-1 (TTF-1)、napsin A 和细胞角蛋白 7 (CK7) 染色呈阳性。雌激素受体 (ER)、细胞角蛋白 20 (CK20)、尾型同源框 2 (CDX2) 和钙网蛋白染色均为阴性。这些发现支持肺腺癌的诊断。
2015 年，送来的液体样本不足以进行进一步检测以确定 PD-L1 表达、c-ros 致癌基因 1 (ROS1) / 间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 突变的免疫组织化学检测或表皮生长因子受体 (EGFR) 的分子检测。
结合影像学和组织学发现，根据国际抗癌联盟（UICC）第 7 版肺腺癌的 TNM 分类，她被诊断为 IV 期（T3N2M1a）[9]。在接受 VATS 胸膜固定术后，她的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 1。患者在诊断时已戒烟。随后，她于 2015 年 2 月开始接受一线化疗，即卡铂（AUC 5）和吉西他滨（1000 mg/m2），每周 3 次，T=1 个月。她完成了 4 个周期，没有减少剂量。3 个月后（T=4 个月）进行的随访 CT 成像显示良好的临床和放射学反应。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版[10]，患者获得完全缓解，胸膜基右上叶病变消失。纵隔、肺门和腋窝淋巴结均有完全缓解。她的临床表现良好，体能状态维持良好。
鉴于一线化疗后反应良好，她开始接受培美曲塞维持化疗，剂量为每 21 天 500 毫克/平方米。这是基于它可以延长总生存期和无进展生存期的证据 [11]。患者完成了 8 个周期的培美曲塞治疗，没有出现明显毒性。
2015 年 12 月，患者出现单个病变进展，出现新的右上叶病变（18 × 15 mm2）（图 3）。患者拒绝对该病变进行活检。鉴于疾病进展符合 RECIST 1.1 版，鉴于有新证据表明在此情况下可以对先前治疗过的转移性非小细胞肺癌进行免疫治疗，患者于 2016 年 2 月开始接受 nivolumab 240 mg 治疗，每 2 周一次，治疗时间约为 T= 12 个月。
图 3
计算机断层扫描显示右上叶肺病变
免疫疗法开始后，她于 2016 年 5 月进行的随访扫描显示，根据 RECIST 1.1 版，单侧肺病变完全缓解。随后每 3 个月进行一次脑部、胸部、腹部和骨盆 CT 进一步成像，结果仍未显示复发或新转移性疾病的迹象。
AtT=59 个月，2019 年 11 月，她因多发性胆结石继发的慢性胆囊炎而接受了择期胆囊切除术。手术期间没有停止使用纳武单抗，围手术期也没有出现任何并发症。
2020 年 3 月，T=63 个月，由于患者不愿意再次活检，因此要求对她在诊断早期进行的心包液和组织样本进行体细胞基因突变分析。可以使用分子检测对样本进行重新分析。在 KRAS 基因 p.(Gly12Cys) 中检测到突变：G12C (16%)。在 EGFR、BRAF、MET、RET 或 ERBB2 的测试区域中未发现临床相关突变。ALK 和 ROS1 基因重排呈阴性。PD-L1 表达水平高，肿瘤比例评分 (TPS) 为 80%。
2021 年 11 月，T=83 个月时进行的 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 扫描未显示肺部内有可疑的氟脱氧葡萄糖 (FDG) 摄取。右肺胸膜周围的强烈 FDG 摄取灶与之前的滑石粉胸膜固定术一致（图 4）。患者目前正在继续接受免疫治疗，没有肺恶性肿瘤的证据。
图 4
FDG-PET 扫描显示肺部无可疑 FDG 摄取。扫描未发现心包积液。右肺胸膜周围 FDG 摄取强的病灶与之前的滑石粉胸膜固定术相符
讨论和结论
免疫疗法的出现为 NSCLC 的预后和管理带来了巨大的变化。ICI 疗法与患者生存率提高、耐受性提高和副作用减少有关。尽管免疫疗法极大地改善了 NSCLC 患者的预后，但人们对其预测性生物标志物及其对驱动基因突变癌症的疗效知之甚少。在本报告中，我们描述了一例伴有 KRAS 突变的晚期 NSCLC 病例，该病例对免疫调节剂表现出出色的反应，并且自 6 年前开始使用 nivolumab 以来一直处于完全反应状态。
尽管 ICI 与临床结果改善相关，但评估 nivolumab 对接受过治疗的晚期 NSCLC 患者疗效的研究报告称，根据 Checkmate 017 和 Checkmate 057 里程碑式试验的 5 年结果，中位总生存期为 11 个月，无进展生存期为 2.5 个月 [12]。虽然 ICI 与长期临床益处相关，但大多数患者在 1-2 年内对这些药物产生耐药性 [6]。然而，我们报告了一例罕见病例，其中患者对 nivolumab 表现出良好的反应，在过去 6 年中完全持久的反应，没有耐药迹象。这可能部分归因于 KRAS 突变的存在。在西方国家，25-30% 的 NSCLC 患者可出现 KRAS 突变，其中大多数发生在第 12 个密码子上。常见的 KRAS 突变包括 G12C（43%）、G12V（18%）和 G12D（11%）[13]。KRAS 突变也与吸烟史密切相关，非吸烟者中仅见 5% 的 KRAS 突变[7]。此外，G12C 和 G12V 在吸烟者中更常见，而非吸烟者中 G12D 更常见[13]。KRAS 突变与 NSCLC 中 PD-L1 配体的表达增强有关，这是由于下游通路的刺激所致[14,15]。 PD-L1 表达也取决于环境因素。据报道，吸烟者的 KRAS 突变肺癌的 PD-L1 表达高于非吸烟者 [16]。有令人信服的证据表明，与野生型患者相比，KRAS 突变患者接受抗 PD-1 治疗可延长无进展生存期、获得更大的临床益处并改善生存率 [15,17]。Liu 等人还报告称，在 KRAS 突变患者中，抗 PD-1 药物单药治疗的临床益处与多西他赛联合治疗相当 [15]。2021 年 5 月，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准使用 sotorasib，这是首个用于靶向治疗的 KRAS 抑制剂。根据 CodeBreaK100 研究的 II 期数据，该药物被批准作为 G12C 突变 NSCLC 患者的一线药物，这些患者之前至少接受过一线全身治疗 [18]。
有人推测，线粒体功能在决定抗 PD-1 药物的临床反应方面可能发挥作用 [19]。吸烟、高龄和肥胖等因素与线粒体功能受损和 PD-1 表达增加有关，从而改善临床反应 [19]。这可以解释这位重度吸烟患者对免疫疗法的显著反应。
尽管免疫疗法开启了癌症治疗的新纪元，但它并非没有局限性。已经证明，许多患者从免疫调节剂中获得了显著的临床益处，但很大一部分患者对免疫疗法没有反应或反应不佳（原发性耐药性）。低肿瘤突变负荷 (TMB) 和异质抗原表达导致肿瘤免疫原性降低、替代免疫检查点以及免疫抑制细胞（如髓系抑制细胞和 M2 巨噬细胞）释放到肿瘤环境中，这些机制可能导致免疫疗法耐药性 [19]。饮食、微生物组和自身免疫等宿主因素也会导致耐药性的产生 [19]。干扰素-γ (IFN-γ) 信号通路异常导致抗原呈递缺陷，现在被认为是获得性耐药性的机制 [20]。即使在大型临床试验中，总体反应率也在 47% 至 63% 之间 [21]。此外，治疗 1-2 年后也会出现获得性耐药。ICI 也与副作用有关，但与传统化疗相比程度要小得多。接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中，7-13% 会出现 3 级或更高级别的不良反应 [21]。与 PD-1 抑制剂相关的严重副作用包括心肌炎、肺炎、自身免疫性肝炎、脑炎和甲状腺功能减退症 [1,21,22,23,24,25]。PD-L1 检测虽然已获 FDA 批准，但与其他诊断检测相比，其敏感性和特异性降低，在预测 ICI 的临床益处方面效用有限 [26]。疾病过度进展是抗 PD-1 和 PD-L1 疗法的另一个罕见不良反应，其特征是患者开始使用 ICI 后肿瘤快速生长或疾病进展加速。Parker 等人进行了一项荟萃分析。评估了接受 ICI 治疗的患者的超进展发生率，报告的汇总发生率为 13.4% [27]。
本文介绍了一位 58 岁晚期 NSCLC 女性患者的病例，她在化疗后

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