长期低剂量辛伐他汀治疗后秋水仙碱引发严重横纹肌溶解症：一例病例报告
抽象的
横纹肌溶解症是他汀类药物使用中广泛认可但罕见的并发症。横纹肌溶解症可能是由处方高剂量他汀类药物或他汀类药物与同时服用的药物相互作用而蓄积引起的。肌红蛋白升高可导致肌肉细胞破坏，从而引发可能危及生命的急性肾衰竭。
我们报告了一例 70 岁肥胖白人男性的病例，他突然出现严重横纹肌溶解症，并伴有肾衰竭。他的药物包括低剂量辛伐他汀，在发病前他已服用了 6 年。他立即停用了这种他汀类药物。经过 3 天的静脉-静脉血液滤过后，他的肾功能完全恢复。
初级和特殊护理的临床医生可能没有意识到，即使长期服用他汀类药物，也会出现他汀类药物的副作用；应该建议他们不要预先排除这种可能性，即使患者多年来一直耐受这种药物。
背景
他汀类药物是一类常见的降胆固醇药物，其共同的药效动力学特征是抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (3-HMG-CoA)，而 3-HMG-CoA 是胆固醇合成的关键酶。他汀类药物抑制 3-HMG-CoA 是降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇最有效的方法。尽管副作用很常见，但严重并发症的发生率不到万分之一 [1]。2005 年至 2011 年间，美国食品药品监督管理局 (FDA) 不良事件报告系统发现了 147,789 例疑似他汀类药物相关肌病 (SAM) 病例报告，包括横纹肌溶解症患者。所有现有他汀类药物均报告了横纹肌溶解症作为一种主要的他汀类药物相关副作用 [2]，其中辛伐他汀的发生率最高 [2]。临床相关横纹肌溶解症的发病率尚不明确，但大型队列研究表明发病率为 0.1% [3]。横纹肌溶解症的定义为肌酸激酶 (CK) 水平至少为正常值的 10 倍，反映急性大量肌纤维坏死，同时伴有肌肉相关代谢物释放到血液中 [4]。死亡率总体较低，每 100 万中有 0.15 人死亡 [5]。横纹肌溶解症患者表现为肌肉无力、肌痛和棕色“茶色”尿液。有横纹肌溶解症症状的患者同时服用他汀类药物，强烈提示患有 SAM。无需活检即可进行临床诊断，并且取决于多种症状和体征、实验室检查结果和病史特征。经组织病理学证实的横纹肌溶解症对 SAM 的诊断影响最大。请参阅表 1。横纹肌溶解症的标准治疗包括尿液碱化、积极静脉输液，在某些情况下还包括短期透析和立即停用他汀类药物。本文我们报告了一例患者突然发生严重横纹肌溶解症，并伴有连续性肾衰竭，该患者接受低剂量辛伐他汀治疗 6 年，之前没有出现并发症。该病例强调了识别可能导致 SAM 的潜在致病或加重物质的难度，并提供了他汀类药物诱发的横纹肌溶解症患者典型毒性横纹肌溶解症的高质量组织病理学和免疫组织化学图片。
病例介绍
一名 70 岁的肥胖白人男性，在出现进行性肌无力和严重的全身肌痛 1 年、行走和爬楼梯困难后，出现急性肾衰竭。他的既往病史包括慢性肾功能不全（肾脏疾病结果质量倡议 IV）、慢性心力衰竭（纽约心脏协会 III）、冠心病急性心肌梗死和冠状动脉搭桥术、慢性房颤、2 型糖尿病、高脂蛋白血症、痛风和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。他有 6 年服用低剂量辛伐他汀药物的病史，每日剂量为 40 毫克。其他药物包括乙酰水杨酸、利伐沙班、美托洛尔、雷米普利、呋塞米、吗多明、硝酸异山梨酯、泮托拉唑和胰岛素。按需开具秋水仙碱（0.5 至 1 毫克）。他既往没有因服用他汀类药物而出现肌肉毒性的病史。
入院时，患者一般状况不佳。临床检查显示四肢对称性近端肌肉无力（肌力等级 3/5）。神经电图和肌电图诊断显示，患者上、下肢所有受检肌肉均出现慢性肌病性改变。下肢近端肌肉群的改变更为明显。患者轻度运动后出现呼吸困难，下肢水肿，无发热，无皮疹。
他的 CK 升高，活性 >334 μkat/l（表 2）。抗体诊断未提供经典抗体阳性自身免疫性肌炎的典型发现：皮肌炎、系统性红斑狼疮 (SLE)、硬皮病-肌炎重叠综合征和舍格伦 (Sj) 抗体阳性自身免疫性肌炎。
根据急性肾衰竭与肌肉无力、严重的全身性肌痛以及 CK 升高的综合表现，进行了肌肉活检以确认 SAM 的诊断并排除可能的鉴别诊断，例如多发性肌炎。组织学主要显示单纤维坏死。坏死的肌纤维在整个活检中呈散在分布。一些坏死纤维处于巨噬细胞介导的降解状态（肌吞噬作用）。尽管存在广泛散在的肌纤维坏死，但组织中没有间质或肌内膜炎性浸润。免疫组织化学突出显示了肌膜和细胞质中主要组织相容性复合体 (MHC) I 类表达的显著上调。此外，在肌内膜毛细血管内皮细胞、肌膜上以及坏死肌纤维的细胞质中检测到补体膜攻击复合物 (C5b-9) 阳性沉积物（图 1）。组织病理学诊断为 SAM，随后进行血清抗 HMGCR 抗体检测。未检测到抗 HMGCR 抗体。
图 1
a骨骼肌中有许多散在的坏死纤维（*），没有炎症迹象（苏木精和伊红，×100）。b单根骨骼肌纤维处于肌吞噬状态（苏木精和伊红，×200）；* 标记另一个新鲜的单根纤维坏死。c在坏死的肌纤维中的小血管（箭头）、肌内膜毛细血管、肌膜和细胞质中检测到膜攻击复合物阳性免疫复合物（*）（膜攻击复合物，×200）。d肌膜和细胞质中主要组织相容性复合物 I 类明显上调（主要组织相容性复合物-I，×100）
肌肉坏死导致急性肾衰竭，需要进行连续静脉-静脉血液滤过 (CVVH)。停用辛伐他汀，改用 Ezetrol (依折麦布)。经过 3 天的 CVVH，他的肾功能完全恢复。15 天后，他的肌红蛋白和 CK 水平恢复正常（图 2）。住院后第 18 天，他无其他不适症状出院。
图 2
开始支持疗法（连续性静脉-静脉血液滤过）并停止服用辛伐他汀后，肌红蛋白和肌酸激酶水平及时恢复正常。CK肌酸激酶，肌红蛋白
讨论
在临床实践中，多达 10% 的服用他汀类药物的患者会出现至少轻度的肌病 [6]。这是一种被低估的副作用，正如 Primo 试验所强调的那样；这是一项对 7924 名高脂血症患者随机群体的肌肉症状观察性研究 [6]。2012 年，德国登记了超过 32 亿张他汀类药物处方，因此预计受影响或有症状的患者数量将非常庞大 [7]。对于长期使用他汀类药物的患者，胆固醇治疗试验合作组织最近发表的荟萃分析指出，在 5 年的他汀类药物治疗中，每 1000 名患者患肌病的风险低至 0.5 [8]。几乎 30% 的他汀类药物相关发病率发生在治疗的第一年内 [9]。然而，有记录显示，在开始他汀类药物治疗后 2 个月至 10 年内，肌肉副作用的发作时间各不相同 [4]。我们的病例证实并强调了这些观察结果。在服用辛伐他汀药物六年后，患者耐受性良好且没有出现任何问题，突然出现严重的他汀类药物相关横纹肌溶解症，其组织学特征与 SAM 诊断相符。然而，到目前为止，SAM 的定义仍不明确；特别是，SAM 的诊断标准定义不明确，这可能解释了有关 SAM 患病率和严重程度的不同数据 [10]。人们普遍认为，他汀类药物可引起多种肌肉相关不适。这些不适可能包括轻度肌痛，可能导致明显的肌病和肌炎样症状，并最终导致严重的横纹肌溶解症。后者如果未能及早发现，可能会导致肾脏挤压，并导致肾衰竭和死亡 [11]。
SAM 的确切机制仍不清楚。目前存在多种理论，包括由于骨骼肌质膜胆固醇含量降低导致的膜不稳定、由于辅酶 Q10 耗竭导致的线粒体功能受损、钙代谢紊乱和维生素 D 缺乏 [11]。此外，还有各种同时服用的药物会增加 SAM 的风险，主要是通过干扰代谢细胞色素 p450 系统 (CYP3A4、CYP2C)。特别是，已知纤维酸衍生物吉非贝齐会加重 SAM 的症状和严重程度 [12]。他汀类药物相关肌肉问题的发展与剂量有关 [10]。然而，据报道，在服用低剂量他汀类药物且未服用干扰药物的患者中，会出现严重的 SAM 病例。在本例中，记录的长期同时服用药物没有潜在的干扰药物。然而，在与我们患者的家庭医生进行私人沟通后，我们发现患者在出现横纹肌溶解症的临床表现后不久又服用了一种新近引入的秋水仙碱药物。医生给患者开了秋水仙碱，因为患者将肌肉疼痛误解为潜在的痛风发作。秋水仙碱本身可导致肌病。秋水仙碱和辛伐他汀同时治疗可能会加剧其肌毒性作用（表 3）[12–15]。有报道的他汀类药物和秋水仙碱同时使用的病例报告描述了患者在开始使用秋水仙碱后 8 至 20 天内出现肌肉无力 [16–18]。秋

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