伊匹单抗和纳武单抗联合治疗诱发桥本病和糖尿病患者甲状腺危机：病例报告
抽象的
最近，免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗晚期黑色素瘤。然而，可能发生高级别免疫相关不良事件，尤其是联合免疫疗法。我们报告了一例黑色素瘤患者在接受伊匹单抗和纳武单抗治疗后出现甲状腺风暴的病例。
一名 85 岁的日本男性，既往有恶性黑色素瘤病史，因严重的甲状腺机能亢进和血糖控制不佳来我院就诊。在治疗黑色素瘤之前，他已在接受桥本甲状腺炎和 2 型糖尿病治疗。入院期间，实验室检查显示甲状腺功能如下：促甲状腺激素低于敏感性，游离三碘甲状腺原氨酸 31.7 pg/ml，甲状腺球蛋白 48,000 IU/ml。促甲状腺激素受体抗体为阴性，99mTc 标记甲状腺扫描显示摄取明显减少。他接受了β受体阻滞剂、口服碘化钾、相对低剂量的泼尼松龙和胰岛素注射疗法来控制血糖，导致甲状腺功能和症状改善。
意识到免疫检查点抑制剂诱发甲状腺风暴的可能性可能很重要。
背景
甲状腺风暴是一种急性、危及生命的状态，由甲状腺毒症患者体内甲状腺激素过度释放引起。临床症状包括发烧、心动过速以及神经和胃肠道 (GI) 异常。诊断取决于临床症状，没有特定的实验室检测方法。许多因素（包括一些药物）都可能促使甲状腺毒症发展为甲状腺风暴 [1]。在甲状腺风暴中，患者的心率、血压和体温可能会达到危险的高水平。如果不及时治疗，甲状腺风暴通常是致命的。
免疫检查点抑制剂广泛用于治疗晚期黑色素瘤。其中包括伊匹单抗，用于阻断活化 T 细胞表面的负性检查点调节剂细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) [2]。还开发了其他免疫检查点抑制剂，包括派姆单抗和纳武单抗；这两种免疫检查点抑制剂都是免疫球蛋白 G4 (IgG4) 单克隆抗体，靶向程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)，这是一种负性调节性 T 细胞表面受体 [3]。在这些免疫检查点抑制剂的开发过程中，人们很快认识到免疫检查点抑制剂与一种新型自身免疫或自身炎症副作用综合征有关 [4]。这些毒性被称为免疫相关不良事件 (irAE)，当这些药物以联合方案给药时更常发生 [5]。在本报告中，我们介绍了一例接受伊匹单抗和纳武单抗双重治疗的晚期黑色素瘤患者发生甲状腺风暴的罕见病例，并讨论了患有桥本病和 2 型糖尿病的患者的临床表现和治疗干预。
病例介绍
一名 85 岁的日本男性，既往有鼻腔恶性黑色素瘤病史，因严重的甲状腺机能亢进和血糖控制不佳到我们科就诊。在接受恶性黑色素瘤治疗之前，他曾因桥本病继发的甲状腺功能减退症和 2 型糖尿病接受胰岛素自我注射疗法治疗。首先对他的鼻腔进行了手术，然后进行了四个计划周期的 nivolumab 治疗之一。随后，在 nivolumab 治疗后给予两个疗程的 ipilimumab 作为标准疗法。两周后，在接受双疗程 ipilimumab 作为第三次治疗后，他出现疲劳、恶心和出汗，并发展为临床和生化甲状腺机能亢进。入院时，他发热，体温 38.0 °C，心动过速，烦躁不安，极度焦虑，但仍有意识（躁动不安）。他的格拉斯哥昏迷量表评分为 14/15。他的血压已降至 70/50 mmHg。
体格检查发现弥漫性甲状腺肿，无眼球突出。腹部柔软无压痛，皮肤温湿。他还出汗，颈静脉扩张和外周水肿，胸部临床无异常。他的病史包括桥本病导致的甲状腺功能减退症，62 岁时确诊并接受甲状腺激素替代治疗，以及 2 型糖尿病，通过自我注射胰岛素治疗，血糖控制良好。他有甲状腺疾病和糖尿病家族史。心电图显示明显心动过速和心房颤动，但胸部 X 光片正常。
实验室数据如表1所示。实验室检查显示甲状腺功能结果如下：促甲状腺激素 (TSH) 低于敏感性，游离三碘甲状腺原氨酸 (FT3) 31.7 pg/ml，游离甲状腺素 (FT4) 3.43 ng/dl。值得注意的是，他的甲状腺球蛋白升高至 48,000 IU/ml。TSH 受体抗体为阴性，99mTc 标记甲状腺扫描显示摄取明显下降（Tc 保留指数-摄取比率 0.0%；正常范围 0.4–3.0）。他的血糖明显升高；在这种情况下，我们需要增加胰岛素的量来控制他的血糖。进一步的免疫学检查显示血清抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体、抗胰岛素瘤抗原 2 (IA-2) 抗体和胰岛素自身抗体 (IAA) 水平正常。
根据日本甲状腺协会对甲状腺危象的诊断标准 [1]，他被诊断为甲状腺危象 1 (TS1)，明确的甲状腺危象，因为他有甲状腺毒症、中枢神经系统症状（躁动）、发热（38 °C）、胃肠道症状（恶心、呕吐）和心房颤动时心动过速（135 次/分钟）。根据 Burch 和 Wartofsky 对甲状腺危象的诊断标准，他的得分为 60；得分高于 45 提示有甲状腺危象 [6]。Graves 病的可能性较小，因为促甲状腺免疫球蛋白在正常范围内，99mTc 闪烁显像显示摄取量相当低。这些结果表明，他的甲状腺危象诊断是由于破坏性甲状腺炎引起的。
他的临床过程如图 1 所示。他接受了静脉注射胰岛素和静脉输液治疗。首先，甲状腺危象采用口服碘化钾（每 6 小时 50 毫克）治疗，并使用短效 β 肾上腺素能受体阻滞剂盐酸兰地洛尔（4-10 μg/kg/min）控制心率。当他被诊断为分散性甲状腺炎时，碘化钾停用。给予泼尼松龙 0.5-0.7 mg/kg/d 治疗 irAE 和甲状腺危象。虽然之前的报告建议泼尼松龙的最佳剂量为 1-2 mg/kg/d [1,5]，但由于并存且未控制的糖尿病，我们使用了较低的剂量。到第 5 天，他的心动过速已缓解，停用盐酸兰地洛尔。第11天发现甲状腺功能好转，控制血糖所用胰岛素总量减少，第25天发现甲状腺功能减退，重新开始甲状腺激素替代治疗，第35天出院，每日维持注射胰岛素和左甲状腺素钠治疗。
图 1
本病例的临床过程。BG血糖、fT3游离三碘甲状腺原氨酸、fT4游离甲状腺素、PSL泼尼松龙、TSH促甲状腺激素
讨论
甲状腺危机是一种内分泌急症，其特征是发病后数天或数小时内病情迅速恶化，死亡率很高 [1]。大多数甲状腺危机病例都是由某种诱发因素与潜在甲状腺疾病共同引起的。这通常涉及未经治疗或未受控制的格雷夫斯病，但罕见情况下也可能是由甲状腺毒性疾病引起，例如毒性多结节性甲状腺肿、分泌 TSH 的垂体腺瘤、分泌人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 的葡萄胎、转移性甲状腺癌和破坏性甲状腺炎 [1]。甲状腺危机可由多种因素诱发，例如不规律使用或停用抗甲状腺药物、感染、糖尿病酮症酸中毒、手术、放射性碘治疗、肾上腺皮质功能不全和使用碘造影剂。此外，有报道称，几种会引起甲状腺毒症不良反应的药物（包括胺碘酮、索拉非尼和伊匹单抗）会诱发甲状腺风暴 [7,8]。需要指出的是，我们的患者在开始使用纳武单抗和伊匹单抗之前，已接受胺碘酮治疗 1 年。胺碘酮与甲状腺功能障碍有关；患者入院时，已停止使用胺碘酮。在开始使用纳武单抗和伊匹单抗之前，我们的患者的甲状腺功能检测结果在正常范围内；但是，我们不能排除胺碘酮治疗诱发甲状腺风暴的可能性。之前已发表一例由伊匹单抗和纳武单抗联合治疗引起甲状腺风暴的病例 [9]。另一方面，Yuet al. 也报道了一例接受伊匹单抗单独免疫治疗黑色素瘤的患者发生甲状腺风暴的病例 [10]。与伊匹单抗单药治疗相比，伊匹单抗和纳武单抗联合治疗导致的破坏性甲状腺炎更常见且更严重，但两种方案联合治疗的发生率仍然很低（< 1%）。由于大多数免疫治疗试验并不常规评估甲状腺功能，因此真正的发病率尚不清楚。
免疫检查点抑制剂联合伊匹单抗和纳武单抗可在晚期黑色素瘤患者中产生频繁且持久的抗肿瘤反应，并已在其他癌症中显示出良好的疗效 [11]。然而，免疫检查点不良事件 (IrAE) 常常使治疗复杂化，近 40% 的患者需要停止治疗 [11,12]。这些事件通常使用高剂量糖皮质激素进行治疗，尽管临床上严重、持续时间长甚至致命的事件很少发生。因此，识别这些严重毒性是当务之急，即使对于不常见的事件也是如此。
Morganstein 等人报道了已发表的伊匹单抗和/或纳武单抗 3 期临床试验中显性甲状腺功能障碍的发生率 [13]。在接受伊匹单抗和纳武单抗联合治疗的 18 名患者中，4 名患者 (22.2%) 出现甲状腺功能减退症，其中 1 名患者之前曾发生过甲状腺功能亢进症，2 名患者之前曾发生过亚临床甲状腺功能亢进症，这些患者均无需抗甲状腺药物治疗，2 名患者接受了甲状腺素 (T4) 治疗。1 名患者 (5.6%) 患有亚临床甲状腺功能减退症，另有 4 名患者 (22.2%) 患有亚临床甲状腺功能亢进症，但随后未出现甲状腺功能减退症。总体而言，29.5% 的患者出现甲状腺异常，伊匹单抗治疗组的发生率最低，为 23%，联合治疗组的发生率最高，为 50%。女性患者中甲状腺异常更为常见。虽然大多数异常不需要治疗，但这仍然造成了资源负担，因为需要随访和反复测量甲状腺功能。值得注意的是，患甲状腺功能减退症的患者亚群在最初阶段有一个短暂的甲状腺功能亢进期（通常为亚临床），这凸显了仔细识别和随访甲状腺异常患者的必要性。另一方面，一些报告显示，少数因格雷夫斯病而非破坏性甲状腺炎导致的甲状腺功能亢进症患者也接受了伊匹单抗治疗，这种情况很少见 [14]。甲巯咪唑似

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