炎症和感染过程引起的氯氮平中毒并伴有严重不良反应：病例报告
抽象的
氯氮平中毒可能危及生命。除了常见的药物相互作用、吸烟和摄入咖啡因外，感染和炎症过程也是氯氮平中毒的重要诱因。尽管之前已有报道，但文献中缺乏描述这种不可预测的相互作用的表现和处理的适当研究文章。因此，临床医生需要高度依赖描述由炎症和/或感染引起的氯氮平中毒的病例报告。
一名 64 岁、患有精神分裂症的白人女性因严重的氯氮平中毒症状和体征（全身恶化、嗜睡、中性粒细胞减少和肠梗阻）被送往急诊室 (ED)。她每天服用 700 毫克氯氮平以及其它药物。氯氮平剂量稳定超过 3 年，且近期药物没有变化。最初的罪魁祸首被确定为胃肠道感染/炎症过程，并伴有脱水和便秘。氯氮平和去甲氯氮平血清浓度证实了中毒：分别为 1315 ng/mL 和 653 ng/mL。通过减少氯氮平剂量和抗生素治疗，她的病情显著好转。多年来，她每天服用 600 毫克氯氮平，病情保持稳定，血清氯氮平水平也保持稳定。
本病例报告说明了接受氯氮平治疗的患者可能出现与急性感染和/或炎症过程相关的严重毒性。临床医生必须对服用氯氮平并出现感染和/或炎症过程的患者保持高度警惕。氯氮平中毒引起的便秘会加剧最初的中毒过程。
背景
氯氮平是一种非典型抗精神病药，主要用于治疗难治性精神分裂症。氯氮平的标准日剂量为 300 至 600 mg/天，最大日剂量为 900 mg [1]。
氯氮平在肝脏中由细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 1A2 代谢为去甲氯氮平，后者是一种活性代谢物，可能导致不良事件 [2]。其代谢存在很大的个体差异，最重要的因素是年龄、种族、性别、CYP 同工酶或神经递质受体的遗传多态性、食物和饮料、吸烟状况和药物相互作用 [2,3]。有研究表明，监测氯氮平血清浓度可能有助于指导治疗、优化治疗效果和预防不良事件 [3]。
越来越多的证据表明，炎症和/或感染患者的氯氮平血清浓度可能会升高，其中最常见的是呼吸道和泌尿道感染 [4]。尽管之前曾报道过这种关系，但文献中缺乏描述这种不可预测的相互作用的表现和处理的适当研究文章。因此，临床医生需要高度依赖描述由炎症和/或感染引起的氯氮平中毒的病例报告。
在本报告中，我们描述了一位患者多年来一直服用稳定剂量的氯氮平，并出现了临床严重的副作用，她的一般状况下降，并与脓毒症后氯氮平血清浓度升高有关。
病例介绍
一名 64 岁的白人女性，住在一家精神病患者疗养院，因嗜睡、全身状况恶化和低血压被送往急诊室 (ED)，其在家时的收缩压 (sBP) 约为 75-80 毫米汞柱（正常范围约为 115-120 毫米汞柱）。该患者的病史包括血脂异常、难治性精神分裂症（使用大剂量氯氮平后病情稳定）、厌食症和贪食症（伴有泻药滥用）、维生素 B12 缺乏、膀胱过度活动症以及自 2009 年以来伴有慢性疼痛的左胫骨髓内棒。据疗养院介绍，她在过去 2 年内没有滥用任何泻药，也没有使用过任何娱乐性药物、酒精或烟草。她没有已知的过敏症，每月咖啡因摄入量限制为一至五次。药物在疗养院的药盒中分发并在监督下服用：氯氮平 700 毫克/天、西酞普兰 40 毫克/天、氟西泮 30 毫克/天（睡前服用）、普罗西克利定 5 毫克/天（每天两次）、奥昔布宁 5 毫克/天（睡前服用）、比索洛尔 2.5 毫克/天、泮托拉唑 40 毫克/天、阿托伐他汀 10 毫克/天、塞来昔布 200 毫克/天、维生素 B121200 μg/天、钙/维生素 D 500 毫克-400 IU/天（每天两次）以及按需服用对乙酰氨基酚。氯氮平剂量在 3 年多内保持稳定，近期药物没有变化。患者被收入内科病房。
在急诊就诊前一至两周，她出现腹痛、腹泻、呕吐、食欲不振和摄入量减少等症状，并逐渐出现镇静和精神错乱。没有发烧报告，但在疗养院没有测量体温。系统检查结果显示，除此以外没有异常。
抵达医院时，患者精神不振，意识不清，镇静，食欲不振，腹痛。腹泻在入院前几天已经缓解。怀疑是急性便秘。急诊科的初步评估显示，初始格拉斯哥评分为 14，血压为 90/59 mmHg，心率为每分钟 89 次 (bpm)，呼吸频率为每分钟 16 次，直肠温度为 37.5 °C。不久后，记录到发烧（口腔温度为 38.4 °C）。体格检查无异常，未提供任何实质性信息。实验室检查显示低钾血症（3.2 mmol/L）、C 反应蛋白 (CRP) 升高（320 mg/L）、急性肾损伤（肌酐 115 µmol/L，基线 85 µmol/L）、贫血（血红蛋白 112 g/L）、淋巴细胞减少（0.5 × 109 细胞/L）和中性粒细胞减少（1.5 × 109 细胞/L），白细胞计数正常（4.6 × 109 细胞/L）。外周血涂片显示杜勒小体和毒性颗粒。六天前，中性粒细胞计数为 3.7 × 109 细胞/L，血红蛋白浓度为 122 g/L。胸部 X 光检查已完成并看起来正常。脑部计算机断层扫描 (CT) 无造影扫描正常，无任何急性颅内过程的迹象。急性腹部系列检查（图 1）显示轻度扩张的肠环，气液平面较小，弥漫性粪石滞留，直肠水平形成大量粪便，但无实际粪便嵌塞。患者成功接受灌肠治疗，并停用奥昔布宁。怀疑发生了肠麻痹性肠梗阻。静脉 (IV) 补液后，她的血压和肾功能恢复正常。补钾可纠正低钾血症。从那时起，患者的血压和心率在住院期间保持稳定，分别约为 110–120/55–65 mmHg 和 100–115 bpm。第一个诊断假设是胃肠道脓毒症。
图 1
急性腹部系列检查显示直肠水平排便，无粪石，但有粪石滞留。肠管轻度扩张，有少量气液平面
第二天（第 2 天）再次出现 39.1 °C 的发热。感染的确切来源仍然未知，但怀疑是可能伴有细菌易位的传染性结肠炎。患者仍然昏昏欲睡、恶心，腹痛仍然存在。毒理学筛查无异常。考虑同时存在氯氮平、西酞普兰或氟西泮药物中毒。抽取血液样本测量血清氯氮平/去甲氯氮平和 CRP 水平。CRP 水平为 148 毫克/升。随后，根据经验开始每 6 小时静脉注射 3.375 克哌拉西林-他唑巴坦。根据经验减少氯氮平、西酞普兰和普罗西克定的剂量（分别为每天 400 毫克、每天 20 毫克和每天两次 2.5 毫克），并停用氟西泮。腹部和盆腔 CT 扫描显示乙状结肠增厚，无扩张或炎症迹象，部分小肠管扩张，放射科医生将其解释为阻塞的早期迹象。3 天后进行结肠镜检查，结果正常。血液和粪便培养结果均为阴性。
第 5 天，氯氮平和去甲氯氮平血清浓度结果（第 2 天绘制）出来了：分别为 1315 ng/mL 和 653 ng/mL。在患者全身状况恶化、精神状态改变、中性粒细胞减少和肠梗阻的情况下，氯氮平血清浓度较高，证实了氯氮平中毒的假设。在减少氯氮平、西酞普兰和普罗西克利定剂量、停用氟西泮并开始使用抗生素后的几天内，患者的一般状况有所改善，包括胃肠道运输。共完成 7 天的抗生素疗程。随着患者病情好转，氯氮平剂量增至每日 500 毫克。为了在出现中性粒细胞减少症的情况下维持氯氮平治疗，并避免氯氮平调节计划出现问题，患者接受了一次皮下剂量的非格司亭 300 μg，当时中性粒细胞和白细胞计数分别为 1.6 × 109 细胞/L 和 2.5 × 109 细胞/L。
第 6 天，CRP 下降（18 毫克/升），中性粒细胞计数增至 21.5 × 109 个细胞/升。第 7 天，氯氮平剂量增加至每日 550 毫克，西酞普兰剂量增加至每日 30 毫克，停用普罗西克利定。此时，氯氮平和去甲氯氮平的血清浓度分别降至 894 纳克/毫升和 443 纳克/毫升。出院时，即第 9 天，氯氮平和去甲氯氮平的血清浓度分别为 859 纳克/毫升和 582 纳克/毫升，而中性粒细胞计数恢复正常（5.2 × 109 个细胞/升）。患者出院时氯氮平剂量为每日 600 毫克。
出院后 4 天测得的氯氮平和去甲氯氮平血清浓度分别为 831 ng/mL 和 582 ng/mL，中性粒细胞计数为 3.6 × 109 细胞/L。两年后，患者每天服用 600 mg 氯氮平，临床情况保持稳定，氯氮平和去甲氯氮平血清浓度分别为 828 ng/mL 和 685 ng/mL。
讨论和结论
本病例强调了了解氯氮平代谢的重要性。氯氮平主要由 CYP1A2 (70%) 代谢，其次由 CYP2D6、3A4、2C9 和 2C19 代谢 [3,4]。改变 CYP1A2 活性会产生重要影响，例如吸烟会诱导代谢，导致氯氮平血清浓度降低，而摄入咖啡因会抑制代谢，导致氯氮平血清浓度升高 [3]。浓度升高可能是药物与强效 CYP1A2 抑制剂（如环丙沙星）发生相互作用的结果 [3]。在本病例中，患者不吸烟，很少摄入咖啡因，未发现任何药物相互作用。氯氮平过量服用的可能性不大，因为药物是在药盒中分发并在监督下服用的。
在我们的病例中，急性感染/炎症过程被认为是氯氮平中毒的诱因，脱水和便秘加剧了氯氮平的吸收，

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