埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴 Tikur Anbessa 专科医院报告氯吡格雷诱发的非糖尿病低血糖：病例报告
抽象的
反复发作的低血糖症可能由多种因素引起，包括药物、危重疾病、激素缺乏、非胰岛细胞肿瘤内源性高胰岛素血症以及意外、偷偷或恶意的低血糖症。之前有报道称多种药物是导致低血糖症的原因，证据质量中等至低。然而，氯吡格雷作为非糖尿病性低血糖症的原因却很少见。我们在此描述了一名非糖尿病患者，该患者在因临床怀疑患有急性冠状动脉综合征而开始服用氯吡格雷后，反复发作低血糖症。
该患者为一名 33 岁的埃塞俄比亚男性，患有高血压，正在服用抗高血压药物，在出现心绞痛症状后开始接受急性冠状动脉综合征治疗。他开始服用氯吡格雷后出现低血糖，但停药后症状消退。目前，他在心脏诊所接受随访，血清血糖水平测量结果正常。
非糖尿病性低血糖症是一种罕见疾病，其特征是非糖尿病患者的血糖水平较低。严重低血糖症患者可能会因低血糖而失去意识或癫痫发作。严重低血糖症是致命的，必须尽快治疗。因此，如果发生非糖尿病性低血糖症，必须彻底评估病因，特别是应评估任何可能导致低血糖的药物。
介绍
低血糖症由 Whipple 三联征定义，表现为出现自主神经或神经性低血糖症状（心悸、出汗、焦虑、饥饿或意识模糊）；血浆葡萄糖 (PG) 水平低于 55 mg/dl；以及对碳水化合物摄入有反应的症状 [1,2]。非糖尿病患者很少发生低血糖症，但服用磺酰脲类药物、格列奈类药物或胰岛素治疗的糖尿病患者中很常见 [3]。
根据 2012 年的一项大型研究，在 37,898 名入院患者中，以 60 mg/dl 为界值，共发现了 71 次低血糖发作，以 54 mg/dl 为界值，每 10,000 名入院患者估计有 50 次发作 [4]。在没有糖尿病的情况下，患病或接受药物治疗的个体的低血糖可由多种药物、危重疾病、内分泌缺陷或非胰岛细胞肿瘤引起；在看似健康的个体中，低血糖可能是由内源性高胰岛素血症或各种意外、暗中或恶意机制引起的 [5]。一项对 448 项关于药物性低血糖症的合格研究的系统评价显示，仅七种药物（西苯佐林、克林沙星、加替沙星、胰高血糖素、吲哚美辛、喷他脒和奎宁）支持与低血糖有关，且证据质量为中等 [6]。
氯吡格雷诱发的低血糖是一种罕见疾病 [7,8,9,10]。只有少数病例报告显示氯吡格雷与非糖尿病性低血糖之间存在关联 [9,11,12]。本研究的目的是加强氯吡格雷与非糖尿病患者低血糖之间的关联。一项针对一名 79 岁白人男性的研究表明，在开始服用氯吡格雷 3 周后出现低血糖。进一步的评估证实了抗胰岛素抗体的存在是氯吡格雷诱发的胰岛素自身免疫综合征的原因 [8]。低血糖可能是胰岛素自身免疫综合征 (IAS) 的主要症状，该综合征是由氯吡格雷代谢物的巯基引起的。服用氯吡格雷后，肝酶 CYP2C19、CYP2B6 和 CYP3A4 会将氯吡格雷转化为巯基衍生物，进一步破坏胰岛素分子的二硫键。这会导致免疫原性，促进 T 细胞生长以及产生针对胰岛素的自身免疫抗体。这些抗体随后会附着在胰岛素上并以不受控制的方式解离 [9]。
具有 HLA-DRB1*0406、DRB1*0403 和 DQB1*0302 敏感等位基因遗传背景的人群发病率增加 [3]。亚洲参与者和老龄化人口被证明是氯吡格雷相关低血糖的危险因素 [9]。当糖尿病患者在服用磺酰脲类药物的同时服用氯吡格雷时，也报告出现低血糖 [13]。
案例摘要
一名 33 岁的埃塞俄比亚男性患者，过去 6 年有高血压和高血压性心脏病病史，但 3 年来一直接受依那普利（每日口服 5 毫克）、比索洛尔（每日口服 5 毫克）和阿司匹林（每日口服 81 毫克）治疗。
他目前出现挤压性胸骨后胸痛、出汗和呕吐物，持续 3 天，为此他入住贡德尔医院 3 周，以双重抗血小板疗法（阿司匹林和氯吡格雷）和阿托伐他汀 80 毫克/天口服治疗可能的急性冠状动脉综合征。但肌钙蛋白、心电图或超声心动图未显示心肌损伤或缺血的证据。入住重症监护室后，他开始出现复发性症状性低血糖，最低记录为 21 毫克/分升，进食后有所改善。由于这些症状，他每 3 小时进食一次。除了基于血糖仪的检查外，医院实验室还确认了测量结果。
他没有糖尿病个人史或家族史、血脂异常史、吸烟史、药物滥用史、精神改变史或心脏病家族史。他的所有家庭成员都很健康，并且没有服用任何药物。根据指南建议 [5] 系统地处理患者的低血糖。临床或实验室检查均未发现激素缺乏、危重疾病、非胰岛细胞肿瘤或其他导致低血糖的原因。在他服用的药物中，比索洛尔已停用并改用地尔硫卓。然而，他的血糖持续偏低。在随后的随访中，他停用了氯吡格雷，自停用氯吡格雷的第二天起，他的血糖就恢复正常。他的血糖水平反复测量超过 70 mg/dl。
没有相关的体格检查发现，包括心脏和胸部检​​查。基本实验室检查，包括全血细胞计数、肾功能检查和血清电解质均正常。他的糖化血红蛋白 (4.8%) 正常，血清皮质醇 (18.9 mcg/dl) 正常，尿液分析无异常，甲状腺功能检查正常（游离 T4 1.56 ng/dl，TSH 2.4 mIU/L），凝血功能正常（INR = 0.89，PT = 12.8 秒，aPTT = 28.5 秒），24 小时尿儿茶酚胺正常（肾上腺素 4.68 mcg，去甲肾上腺素 28.56 mcg，多巴胺 225.4 mcg，去甲变肾上腺素 380 mcg，变肾上腺素 80.46 mcg）。
他的静息窦性心律正常，但负荷心电图显示中等风险；他在达到估计心率之前就出现了运动限制性心绞痛，因此停止了运动试验。超声心动图显示二维和多普勒成像正常，没有静息缺血的证据。血管造影检查发现心外膜冠状动脉正常。
讨论
低血糖症是非糖尿病患者中罕见的临床问题 [14]。低血糖症可发生在空腹或餐后状态，有些患者同时经历空腹和餐后低血糖症 [15]。符合 Whipple 三联征支持存在病理性而非生理性低血糖症 [5]。
对于有低血糖症证据的个体（符合 Whipple 三联征或根据家庭血糖监测结果临床高度怀疑），详细的临床病史和体格检查有助于确定低血糖最可能的原因，并为下一步评估提供信息 [16,17

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