熊去氧胆酸与波生坦联合使用可预防内皮素受体拮抗剂波生坦单药治疗引起的肝毒性：两例病例报告
抽象的
肺动脉高压是一种致命性疾病，其特征是肺动脉逐渐重塑，肺血管阻力增加。高达 50% 的系统性硬化症患者患有肺动脉高压，这显著影响预后。内皮素受体拮抗剂波生坦用于治疗肺动脉高压，显示出很大的有益效果。然而，波生坦最常见的副作用是肝毒性，这通常需要减少剂量和停药。
我们报告了两例系统性硬化症病例（一名 64 岁的日本女性和一名 69 岁的日本女性），均患有严重的雷诺现象和肺动脉高压。两名患者最初均接受过波生坦单药治疗，导致肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和 γ-谷氨酰转移酶水平升高。在减少剂量或停用波生坦后，这些肝功能异常恢复正常，随后患者接受波生坦和熊去氧胆酸联合治疗。在接受这种联合治疗后，肝功能测试结果未显示任何异常。
这些报告表明熊去氧胆酸可用于预防波生坦引起的肝毒性。因此，当波生坦的副作用是出现肝毒性时，在治疗方案中添加熊去氧胆酸有望发挥作用。
介绍
肺动脉高压是一种使人衰弱的疾病，其特征是肺动脉逐渐重塑，血管壁纤维组织增生，导致右心室衰竭而死亡。大约 15% 至 50% 的系统性硬化症患者患有肺动脉高压，这会严重影响预后 [1,2]。越来越多的证据表明内皮素-1 在肺动脉高压中起致病作用 [3]。多项随机临床试验已证明内皮素受体拮抗剂在肺动脉高压治疗中具有良好疗效；因此波生坦作为第一个上市的内皮素受体拮抗剂，于2001年在美国和加拿大获得食品药物管理局批准用于治疗肺动脉高压，2005年在日本获得批准。据报道，波生坦对肺动脉高压有效，确立了其作为一种新型治疗方法的地位[4,5]，最近又在欧洲获批用于预防系统性硬化症患者的手指溃疡。
已知波生坦最常见的严重副作用是肝毒性 [4–8]。波生坦说明书显示，在日本临床研究中，肝毒性发生率为 14.3%，在美国临床研究中为 11% [9]。欧洲临床研究上市后监测报告的发生率显示，4623 例患者转氨酶水平年升高率为 10.1%，其中 3.2% 的病例需要中断波生坦给药 [7]。此外，一项为期 16 周的 III 期安慰剂对照研究显示，肝毒性发生率为 9%，且呈剂量依赖性 [5]。如果我们能找到一种限制肝毒性的方法，肺动脉高压的治疗选择将会扩大。
如果出现肝毒性，则需要考虑减少剂量或停用波生坦。尽管熊去氧胆酸在临床实践中可以有效对抗肝损伤，但尚未有关于其对抗波生坦引起的肝毒性的发表报告。当熊去氧胆酸与波生坦同时开始使用时，肝毒性的发生率似乎会降低，但此前尚未确定这种疗效的确切证据。
我们的两名患者在最初接受波生坦单药治疗后出现肝毒性，但在随后的治疗方案中添加熊去氧胆酸后没有出现肝毒性。这是第一份报告表明熊去氧胆酸联合治疗有助于预防波生坦引起的肝毒性。
病例陈述
一名64岁的日本女性因手指和前臂周围水肿，随后皮肤硬化迅速发展，被诊断为系统性硬化症。2006年她的抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体阳性，心脏超声检查显示估计右心室压力35mmHg。她被处方泼尼松龙7.5mg/天。她的乙肝表面抗原（HBs Ag）和丙肝病毒抗体（HCV Ab）均为阴性。2007年，她被确诊为运动时呼吸困难和严重的雷诺现象。胸部CT扫描显示双侧肺纤维化病变，KL-6升高至4360U/mL；她被诊断为肺纤维化。此外，心脏超声检查结果显示她的估计右心室压力升高至50mmHg；因此她被临床诊断为与结缔组织疾病引起的肺纤维化相关的肺动脉高压（世界卫生组织，WHO，功能 III 级）。2008 年 5 月开始以 125 mg/天的剂量接受波生坦治疗后，运动时呼吸困难得到改善，6 分钟步行距离从 332 米增加了 40 米；然而，血液检查结果显示肝功能异常：丙氨酸氨基转移酶 (ALT；正常上限的 4.5 倍)、碱性磷酸酶 (ALP；正常上限的 3.2 倍) 和 γ-谷氨酰转移酶 (GGT；正常上限的 6.4 倍；图 1)。在服用波生坦之前和之后的 2 个月内没有使用任何其他药物。她的肝脏超声检查未发现形态异常。肝功能测试中显示的异常水平在停用波生坦后很快恢复正常；但患者运动时呼吸困难逐渐加重，于2009年2月起同时服用波生坦62.5mg/日和熊去氧胆酸300mg/日，联合治疗2年后肝功能检查未见异常，2011年3月起熊去氧胆酸和波生坦剂量分别增加至600mg/日和125mg/日。波生坦剂量增加后随访31个月肝功能检查未见异常。波生坦再次治疗后，患者的估计右心室压力改善至35mmHg，自觉症状由WHO功能分级III级改善至II级，雷诺现象消失，目前在门诊接受波生坦治疗。
图 1
病例1的病程。2008年5月开始单药治疗波生坦125mg/日，一个月后出现肝功能异常，停用波生坦后一个月内肝功能检查异常恢复正常。2009年2月开始联合治疗波生坦（62.5mg/日）和熊去氧胆酸（300mg/日），之后肝功能检查无异常，2011年3月起熊去氧胆酸和波生坦剂量分别增加至600mg/日和125mg/日，肝功能检查无异常。缩写：ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；GGT，γ-谷氨酰转移酶。
一名69岁的日本女性患者，因重度雷诺现象、手指皮肤硬化和关节疼痛被诊断为系统性硬化症。她的抗着丝粒抗体和抗线粒体抗体呈阳性。2008年超声心动图结果显示估计右心室压力为30mmHg。为控制关节疼痛，她开始使用倍他米松0.25mg/天。2011年4月起，雷诺现象和运动时呼吸困难开始恶化。影像学检查未见肺部异常，但超声心动图显示估计右心室压力升高至45mmHg，因此我们临床诊断为结缔组织病相关的肺动脉高压（WHO功能III级）。2011年7月开始使用波生坦125mg/天，运动时呼吸困难得到改善；但3周后肝功能检查结果出现异常：ALT升高（正常上限的1.9倍）、ALP升高（正常上限的2.5倍）、GGT升高（正常上限的3.9倍；图2）。服用波生坦前2个月内未服用任何其它药物，此时肝脏超声检查未见形态异常，HBs Ag和HCV Ab均为阴性。波生坦减量至62.5mg/天，同时给予熊去氧胆酸300mg/天。联合治疗后肝功能异常很快恢复正常。2011年10月起，熊去氧胆酸增至600mg/天，波生坦增至初始剂量125mg/天。随访24个月内肝功能未见异常。引入波生坦后，她的估计右心室压力改善至 30mmHg，并且她的主观症状从 WHO 功能分级 III 改善至 II 级。
图 2
病例2的临床过程。2011年7月开始服用波生坦125mg/天，3周后（2011年8月）出现肝功能异常。波生坦减量至62.5mg/天，同时加用熊去氧胆酸（300mg/天），2011年9月肝功能异常恢复正常。波生坦增至初始剂量（125mg/天），同时增加熊去氧胆酸（600mg/天），未出现肝功能异常。缩写：ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；GGT，γ-谷氨酰转移酶。
讨论
两名患者在接受初始波生坦单药治疗后肝功能检查结果异常，但熊去氧胆酸与波生坦联合作为辅助治疗时肝功能检查结果正常。这一发现表明，熊去氧胆酸可有效预防波生坦引起的肝毒性，至少在我们治疗的患者中是如此。
波生坦主要由肝脏的细胞色素 P450 酶 CYP3A4 和 CYP2C9

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元