一例LDB3突变患者同时存在先天性左室动脉瘤和明显的左室小梁形成：病例报告
抽象的
先天性左心室动脉瘤和异常心脏小梁形成并存且伴有基因突变的情况尚未见报道。本文我们报道一例伴有 LIM 域结合 3 基因突变的患者，该患者同时存在先天性左心室动脉瘤和明显的左心室小梁形成。
患者，30岁，亚裔男性，心电图检查提示阵发性窦性心动过速及Q波，体格检查及血清学检查均无特殊发现，冠状动脉CT血管造影检查示冠状动脉正常，无冠状动脉狭窄，左心室造影及心脏磁共振均示罕见的冠状动脉顶端动脉瘤样外袋结构，与左心室有较宽连接，左心室小梁网明显，高通量测序检查示LDB3基因有新突变（c.C793>T; p.Arg265Cys）。
我们的研究结果表明，先天性左室动脉瘤和明显的左室小梁形成这两种心脏病的表型表现虽然罕见，但可以与LDB3基因突变同时发生。先天性左室动脉瘤和明显的左室小梁形成可能具有相同的遗传背景。
背景
先天性左心室动脉瘤 (LVA) 是一种罕见的心脏畸形，于 1816 年首次被描述，其特征是与左心室有广泛联系的运动不能或运动障碍结构 [1]。由于全身栓塞、瓣膜反流、心室壁破裂、室性心动过速或心源性猝死 [2]，先天性 LVA 的发病率和死亡率很高。先天性 LVA 在复杂的胚胎发育过程中的发病机制尚不明确，目前存在多种理论 [3]。迄今为止，尚未发现该疾病的已知遗传异常。先天性 LVA 与许多其他先天性异常有关 [3]，包括心脏本身的异常、血管或心外结构的异常；最常见的相关心脏异常是室间隔缺损 [4]、冠状动脉异常 [5] 和房间隔缺损 [6]。先天性心脏病 [7] 和遗传性心肌病 [8,9] 中均存在心脏小梁异常，心脏小梁异常可作为可测量的表型标记，有助于了解遗传性心肌病和先天性心脏病的发生和发展方式 [10]。基因突变已被证实是遗传性心肌病的致病因素 [11]。越来越多的研究发现，先天性心脏病的发育缺陷与基因异常有关 [12]。因此，基因突变是否与这种罕见的组合有关值得关注。我们报告了一例罕见病例，该病例同时存在先天性左心室扩张和显著的左心室 (LV) 小梁形成，且伴有 LIM 域结合 3 (LDB3) 基因突变 (c.C793>T; p.Arg265Cys)，这在人类基因突变数据库 (HGMD;http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) 或单核苷酸多态性数据库 (dbSNP;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/) 的公共数据库中均未报告。从该病例中发现的基因可能有助于更好地了解心脏发育异常，并影响先天性左心室扩张患者的临床护理。
病例介绍
一名 30 岁的亚裔男性患者因首次体检时发现心电图 (ECG) 异常 Q 波，随后经胸超声心动图检查发现左心室模式异常而入院。患者无心血管疾病风险因素，无冠状动脉疾病或心肌炎病史。患者多年来一直出现心悸和间歇性模糊胸痛等非特异性症状，这些症状与体力活动无关，过去也未接受过针对这些症状的任何医疗干预。
体格检查：体温36.7℃，心率正常时84次/分，心悸时121次/分，呼吸频率16次/分，血压110/72毫米汞柱，室内空气中的血氧饱和度98%。心脏检查正常，听诊未闻及杂音或心外音。包括神经系统检查在内的全面体格检查未见异常。实验室检查显示：心肌损伤标志物正常，例如肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、高敏肌钙蛋白I（hsTnI）、乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）；肠道病毒（EVs）-核糖核酸（RNA）阳性；病毒学检查柯萨奇病毒B（CoxB）3-免疫球蛋白M（IgM）、CoxB5-IgM、巨细胞病毒©-IgM阴性。抗核抗体（ANA）谱显示抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体阳性，抗ANA滴度在正常范围内，其余ANA均为阴性。炎症指标C反应蛋白（CRP）、抗链球菌溶血素O（ASO）、红细胞沉降率（ESR）均在正常范围内。肝、肾、电解质、血糖等常规实验室检查正常。血脂谱中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇轻度升高（3.4 mmol/L），其余脂质均在正常范围内（表1）。血、尿、便常规检查均正常（数据未显示）。复查心电图提示阵发性窦性心动过速，I-III、avF、V4-V6导联Q波（图1a）。随后的冠状动脉CTA检查显示冠状动脉正常，无冠状动脉狭窄（图1b）。左心室造影超声心动图及心脏磁共振（CMR）均提示心尖部先天性左心室扩张并伴有明显的左心室小梁形成（图2a-d）。再次仔细全面地评估病史，未发现家族有心脏病史或遗传病史。
图 1
诊断时的心电图和计算机断层血管造影。面板a十二导联心电图显示窦性心动过速（每分钟 121 次）和 I 至 III、avF 和 V4 至 V6 导联中的 Q 波（箭头）。面板b计算机断层血管造影显示冠状动脉正常，无冠状动脉狭窄
图 2
诊断时的对比超声心动图和心脏磁共振。面板a,b对比超声心动图。a左心室心尖短轴视图显示明显的左心室小梁和深小梁间凹陷（箭头）。b左心室心尖经心尖视图显示动脉瘤状外袋结构，与左心室有宽连接（箭头）。面板c,d磁共振成像。c左心室短轴视图显示明显的左心室小梁和深小梁间凹陷（箭头）。d左心室流出道视图显示心尖突出，与左心室有宽连接（箭头）
为了进一步评估这种罕见组合的遗传背景，在获得知情同意后，从他的外周血样本中分离出DNA，并通过高通量测序筛查与心肌病相关的基因突变。据报道，这些突变在五种主要心肌病中都有发现，包括肥厚型心肌病 (HCM)、扩张型心肌病 (DCM)、致心律失常性右心室心肌病 (ARVC)、限制性心肌病 (RCM) 和左心室心肌致密化不全 (LVNC) [11]。在本例中，发现了LDB3基因中的杂合错义变异 (c.C793>T; p.Arg265Cys)。该变异被认为可能致病，因为以下标准：（1）该变异未在 HGMD 公共数据库（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）或 dbSNP（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/）中报告；（2）它通过多种计算机算法（MutationTaster、PolyPhen-2、Align-GVGD、SIFT 和 PANTHER）预测为致病突变。基因测试中未发现其他突变。该患者的最终诊断为先天性 LVA 和明显的 LV 小梁形成并存，伴有 LDB3 突变（c.C793>T；p.Arg265Cys）。在 3 个月的随访评估中，患者没有出现并发症或新的心脏症状，出院后心脏功能正常。计划每年进行一次随访以进一步评估。
讨论
据我们所知，这是首例报告的先天性左心室扩张和显著的左心室小梁形成并伴有基因突变的病例。先天性左心室扩张是一种罕见的心脏异常，被描述为一种与左心室有广泛连接的运动不能或运动障碍结构 [3]，并可能与心电图异常和节律紊乱有关 [13]。人类左心室心脏小梁形成在个体之间差异很大。左心室小梁形成增多与其他心脏异常有关，例如先天性心脏病 [7,14] 和心肌病，例如 LVNC [15]、HCM [8] 和 DCM [9]，在健康个体中也有观察到 [16,17,18]。先天性左心室扩张似乎是一种发育异常，其原因是从胚胎第 4 周开始，胚胎心室壁发育部分停止 [3]。然而，先天性 LVA 的潜在机制仍不清楚。
目前对先天性左心室动脉瘤的诊断是基于排除可能诱发获得性左心室动脉瘤的其他疾病，即冠状动脉疾病[19]、自身免疫性结缔组织疾病[20]、心肌炎[21]、心肌病[22,23]以及创伤性原因[24]。如果不了解既往病史和没有冠状动脉造影，很难将获得性动脉瘤与先天性左心室动脉瘤区分开来。大多数左心室动脉瘤是心肌梗死后形成的获得性动脉瘤，伴有瘢痕心肌收缩期膨出。该患者无心肌梗死病史。实验室检查显示心肌酶谱正常，CTA检查显示冠状动脉正常，无冠状动脉狭窄，排除了冠状动脉疾病。左心室动脉瘤也可能由心肌炎引起。 Frustaciet al. [25] 报道，在 353 名确诊为心肌炎的患者中，12 名（3.3%）有单个或多个局限性左心室动脉瘤 [7]。该患者既无心肌炎病史，也没有明确的证据支持心肌炎的临床诊断。他的炎症指标（CRP、ASO 和 ESR）和心肌损伤标志物（例如 CK-MB 或 hsTnI）均正常。此外，病毒血清学在临床实践中经常用于诊断心肌炎 [26]。我们随后针对最常见的心肌炎病原体（即 EVs、柯萨奇病毒和 C）进行了病毒学测试，结果显示 EVs-RNA 呈阳性，而血清 CoxB3-IgM、CoxB5-IgM 和 C-IgM 抗体呈阴性。EVs-RNA 阳性表明感染了 EVs。但EVs-RNA也常见于上呼吸道感染者[27,28]，甚至在健康人群中[29,30]。此外，最近的研究表明，对于疑似心肌炎的患者，病毒血清学检查与心肌感染的诊断无关[31]。为了辅助精准诊断，我们还采用了CMR检查。CMR可区分正常心肌细胞和心肌炎心肌细胞，从而更准确地诊断心肌炎[32]。该患者没有出现水肿、充血和毛细血管渗漏，或坏死和纤维化等心肌炎的主要心脏组织改变。因此，不能按照成人的诊断标准诊断心肌炎[33,34]。还必须排除心肌病，因为右心室发育不良偶尔会扩散到左心室 [23]，并且在肥厚型梗阻性心肌病的背景下也描述了心尖 LV 动脉瘤 [22]。HCM 和右心室发育不良的诊断依赖于多种成像方式，例如增强超声心动图和 CMR [35,36]，其他心电图标记也有助于提高诊断灵敏度 [36]。通过增强超声心动图和 CMR 获得的该患者图像特征不符合这些心肌病的诊断标准。此外，还进行了一项针对心肌病相关基因的基因研究 [11]。并发现了 LDB3 基因突变。据报道，自身免疫性结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮 (SLE)，可诱发左心室动脉瘤 [20]。ANA 检测是 SLE 疑似患者的筛查检测 [37]。我们评估了包括 13 种 ANA 在内的 ANA 谱，旨在筛查主要的自身免疫性结缔组织疾病，即 SLE、干燥综合征 (SS)、系统性硬皮病 (SSc)、皮肌炎 (DM)、混合性结缔组织病 (MCTD) 和类风湿性关节炎 (RA) [37,38]。ANA 检测显示抗 dsDNA 抗体呈阳性，其他 ANA 呈阴性。ANA 谱中的抗 dsDNA 是 SLE 的特异性抗体，抗 dsDNA 滴度往往与疾病活动性相关 [39]。然而，ANA 检测可能会产生假阳性结果，在 3% 到 5% 的健康个体或其他自身免疫性或感染性疾病患者中可检测到 ANA [39]。因此，如果不基于全面的临床表现、实验室数据和其他辅助检查进行系统评估，仅抗 dsDNA 阳性不足以诊断 SLE [39]。创伤性心脏动脉瘤与本病例无关，因为我们的患者没有外伤史。综合起来，我们的病例的临床、超声心动图和影像学特征与文献描述的一致 [3]。并且，没有冠状动脉疾病、自身免疫性结缔组织疾病、心肌炎、心肌病或创伤性原因的临床、实验室和影像学证据，这有力地支持了以下诊断：动脉瘤是由于 LV 心尖区域 LV 壁的先天性缺陷造成的。
我们发现了一个罕见病例，该病例的成人患者同时患有先天性左心室扩张和明显的左心室小梁形成。有人担心，过多的小梁形成可能是潜在心肌疾病的标志 [14]。例如，左心室不典型增生症被认为是一种独特的遗传性心肌病，其标志性表型特征是广泛的左心室小梁形成 [15,40]。编码各种心脏蛋白的基因突变已被确定为遗传性心肌病的病因 [11]。随着基因组技术在更详细评估先天性心脏病方面取得的最新进展，与先天性心脏病发育缺陷相关的基因异常越来越多地被发现 [12]。由于先天性左心室扩张症在遗传性心肌病中表现出典型的表型，因此这种罕见组合中是否存在相同的遗传背景令人感兴趣。然后，我们针对五种主要遗传性心肌病进行了基因测试，包括 HCM、DCM、ARVC、RCM 和 LVNC。高通量测序检测发现LDB3基因c.C793>T处存在一个新的错义突变，检测后提交至HGMD和dbSNP数据库。
LDB3 基因也称为 Z 带可变剪接 PDZ 基序 (ZASP)，它编码 PDZ-LIM 结构域结合因子，该因子在维持多个物种横纹肌 Z 盘的结构完整性方面发挥重要作用 [41]。含有 PDZ 结构域的蛋白质在细胞骨架组装中相互作用，或与参与膜蛋白靶向和聚集的其他蛋白质相互作用。ZASP 蛋白在心脏和骨骼肌中特异表达 [42]。Faulkner 等人 [42] 确定 ZASP 的 PDZ 结构域与 α-辅肌动蛋白-2 (ACTN2) 的 COOH 末端区域结合。Frey 和 Olson [43] 表明 ZASP 与三种横纹肌特异性蛋白（即 calsarcin-1、calsarcin-2 和 calsarcin-3）强烈相互作用。此外，Linet al [41] 发现 LDB3 蛋白的内横纹肌 ZASP 样基序 (sZM) 与人类骨骼 α-肌动蛋白 1 (ACTA1) 的 C 末端相互作用，并且仅 LDB3 的外显子 6 就足以与 ACTA1 相互作用。缺少外显子 10 的长 ZASP 异构体也与 ACTA1 相互作用，表明由外显子 8-11 连接处编码的额外肌动蛋白结合区在其他异构体中不存在。这些发现共同表明 LDB3 基因对骨骼肌结构完整性很重要。在某些心肌病中已发现 LDB3 基因突变，例如 DCM、HCM 和 LVNC [44,45,46]。在本例中，我们发现 LDB3 基因突变也表现为先天性 LVA。可以想象，LDB3基因突变可能与该患者的心肌病变发展有关。尽管存在特定的基因发现，但它本身并不会改变目前对先天性左心室扩张症的诊断和治疗策略；然而，当结合临床特征时，基因异常的识别可能会影响整体病例评估，并可能适当影响先天性左心室扩张症的临床建议。
结论
本病例表现为两种心脏病的表型，即先天性左心室扩张和显著的左心室小梁形成，与LDB3基因突变共存，提示先天性左心室扩张和心肌病可能具有相同的遗传背景。然而，这种罕见的组合与单一基因突变的单一病例并不能有力地支持这种联系。仍需要更多证据来阐明基因变异与先天性左心室扩张之间的关联。综合诊断评估可能有助于更好地理解这两种心脏病之间的基因型-表型相关性。我们的发现可能有助于心脏病专家和医学科学家对导致先天性左心室扩张和异常心脏小梁形成的基本机制获得新的见解。
缩写
α-肌动蛋白 1
α-辅肌动蛋白-2
抗核抗体
致心律失常性右心室心肌病
抗链球菌溶血素O
天冬氨酸氨基转移酶
巨细胞病毒
肌酸激酶同工酶
心脏磁共振
柯萨奇病毒B
C反应蛋白
计算机断层血管造影
单核苷酸多态性数据库
扩张型心肌病
皮肌炎
双链DNA
心电图
红细胞沉降率
肠道病毒
肥厚性心肌病
人类基因突变数据库
高敏肌钙蛋白 I
LIM 域绑定 3
乳酸脱氢酶
低密度脂蛋白
左心室
左心室动脉瘤
左心室致密化不全
混合结缔组织病
类风湿关节炎
限制性心肌病
系统性红斑狼疮
干燥综合征
系统性硬皮病
横纹肌 ZASP 样基序
Z 带交替剪接 PDZ 基序
参考
Ohlow MA。先天性左心室动脉瘤和憩室：定义、病理生理学、临床意义和治疗。心脏病学。2006；106：63-72。
文章PubMedGoogle Scholar
Ohlow MA、Secknus MA、Geller JC、von Korn H、Lauer B。成年人群中先天性左心室动脉瘤和憩室的患病率及预后。心脏病学。2009；112：287-93。

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