西那卡塞治疗家族性低尿钙性高钙血症的临床和生化结果：病例系列
抽象的
家族性低尿钙性高钙血症是一种罕见的良性常染色体显性遗传病，具有高外显率。在大多数情况下，家族性低尿钙性高钙血症患者会出现不明确的身体不适或无症状疾病。这些患者的典型特征是血液离子钙轻度至中度升高，血清甲状旁腺激素正常至轻度升高。
治疗研究纳入了四名患有家族性低尿钙性高钙血症且 CaSR 基因发生失活突变的女性患者。三名患者有亲属关系：两名是兄弟姐妹，一名是其中一名患者的女儿。相关患者的年龄分别为 51 岁、57 岁和 35 岁。这三名患者都是相同突变的携带者。第四名患者与其他患者无关，现年 53 岁，携带一种新的、之前未知的导致家族性低尿钙性高钙血症的突变。这四名患者都是丹麦籍白种人。从生化角度来看，所有患者的血液离子钙、血清甲状旁腺激素、血清镁和总血清钙均升高，但一名患者除外，其血清甲状旁腺激素在治疗前处于正常范围内。所有患者均接受西那卡塞治疗，剂量为每天 30 毫克至 60 毫克。
开始西那卡塞治疗三个月后，我们所有出现高钙血症临床症状的患者在自我报告的健康状况和生化参数方面均有所改善。我们的患者均未出现西那卡塞治疗的不良事件。在有症状和无症状患者的 12 个月（两名患者）、24 个月和 36 个月的观察期内，钙稳态的生化指标均得到改善并保持稳定。
介绍
家族性低尿钙高钙血症 (FHH) 是一种罕见的良性综合征，会影响钙代谢的调节。FHH 是一种高外显率的常染色体显性遗传病，由编码钙敏感受体 CaSR 的基因失活突变引起。功能丧失导致 CaSR 对离子钙 (Ca++) 的敏感性降低，使 Ca++ 调节的甲状旁腺激素 (PTH) 释放的设定点右移 [1]。这种设定点偏移会导致 PTH 循环水平升高，随后出现高钙血症。然而，FHH 患者的血液 (B)-Ca++ 通常仅中度升高，血清 (S)-PTH 水平也是如此。在 FHH 中，尿钙排泄减少，肾小管对 Ca++ 和离子镁 (Mg++) 的重吸收增加。 FHH 患者的 S-Mg++ 浓度通常处于正常参考区间的上限或仅轻度升高。在大多数情况下，他们不会出现原发性甲状旁腺功能亢进症那样严重的高钙血症症状：认知功能障碍、肾结石和骨骼并发症。在大多数情况下，FHH 患者没有症状，或仅有轻微症状，如眩晕、不安、感觉晕厥、牙垢、肌肉酸痛或记忆力差 [2]。
钙离子模拟物是钙受体的变构调节剂。它们可增加钙受体的敏感性和表达，从而增强钙受体信号转导。西那卡塞通过增加受体对钙离子的敏感性，诱导钙设定点暂时左移，从而降低 S-PTH 水平 [3,4]。多年来，钙离子模拟物西那卡塞 (Sensipar 或 Mimpara) 一直用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT)、与甲状旁腺腺瘤相关的高钙血症 [5,6]、肾脏疾病引起的甲状旁腺增生 [7] 和甲状旁腺癌 [8]。研究表明，经过一年的治疗，PHPT 患者的 S-PTH 平均给药前降低率为 7.6% [5]。在一项为期五年的 PHPT 治疗研究中，西那卡塞治疗使患者的 S-钙和 S-PTH 保持降低 [9]。西那卡塞对 S-钙和 S-PTH 的影响也已被证实在患有继发性甲状旁腺功能亢进 (SHPT) 的患者中至少持续 3 年治疗，无需调整剂量 [7]。然而，在长期使用西那卡塞治疗 PHPT 或 SHPT 患者后，尚未观察到对骨矿物质密度 (BMD) 的显著影响 [5,10]。
西那卡塞可能是一种有效的治疗方法，可治疗因 CaSR 基因突变引起的难治性高钙血症 [4,5]。在三名患有 FHH 且氨基酸变化为 F809L[11]、R220W[12] 和 R220Q[13] 的患者中，以及一名患有新生儿甲状旁腺功能亢进且突变为 R185Q[14] 的患者中，在西那卡塞治疗期间，高钙血症显著减少。
本研究评估了 4 名 FHH 女性患者接受 12 个月至 36 个月西那卡塞治疗的临床和生化效果。
病例介绍
四名患有 FHH 的女性患者被转诊至我们衰老和骨质疏松研究中心的门诊。其中三名患者携带先前报道的 CaSR 基因失活突变 (R220W) [15]。
病例 1 (I-1) 是一名 51 岁的丹麦籍白人女性。她表现为 B-Ca++ 和 S-钙（总）升高，同时 S-PTH 略有升高。她的钙/肌酐清除率 < 0.01，并且是 CaSR 基因失活突变 (R220W) 的携带者。她出现肌肉痉挛和肌肉疼痛，记忆力差。此外，她患有四肢感觉异常、不适和脊柱骨质疏松症，在接受西那卡塞治疗之前，BMD T 评分（腰椎平均值，L1-L4）为 -3.1。
病例 2 (I-2) 是一名 57 岁的丹麦籍白人女性。她表现为 B-Ca++ 和 S-钙（总）升高，同时 S-PTH 略有升高。她的钙/肌酐清除率 < 0.01。该患者是 CaSR 基因失活突变 (R220W) 的携带者，是患者 I-1 的姐妹。在接受西那卡塞治疗之前，她也出现过肌肉痉挛和肌肉疼痛，并且记忆力差。
病例 3 (II-1) 是一名 35 岁的丹麦籍白人女性，是病例 2 的女儿（见图 1 中的家谱）。她表现为 B-Ca++ 和 S-钙（总）升高，S-PTH 值正常。她的钙/肌酐清除率 < 0.01。该患者是 CaSR 基因失活突变（R220W）的携带者。她无症状，BMD 正常，没有认知症状或其他高钙血症的临床体征。
图 1
确诊为 FHH 并携带 R220W 突变的三名相关个体的谱系。Ι-1 和 Ι-2 有症状且患有骨质疏松症。ΙΙ-1 无症状且 BMD 正常。在 Ι-2 中受影响的先证者中发现了氨基酸替换，在 Ι-1 和 ΙΙ-1 中也发现了相同的突变。实心符号表示携带 R220W 突变的个体。
所有三名相关患者均以每天一次 30 毫克的剂量开始西那卡塞治疗。治疗一至三个月后，所有患者的剂量均增加至每天两次 30 毫克。由于出现眼痛等不良事件，患者 I-1 的剂量减少至每天一次 30 毫克。眼痛在几天内消失。
生化数据列于表 1。在所有病例中，首次测量时发现其 B-Ca++ 显著降低（降低范围为 11% 至 13%，P< 0.01）（数据未显示）。B-Ca++ 显著降低持续一年（P< 0.01），患者 I-2 持续三年（P< 0.01）。所有三例患者治疗一年后 S-PTH 水平显著降低（P< 0.05），患者 I-2 治疗三年后 S-PTH 水平显著降低（P< 0.05）（表 1）。患者 I-1 和 I-2 治疗一年和三年后重新评估脊柱和髋部 BMD。治疗后未发现显著改善。
治疗前，患者 I-1 和患者 I-2 均有高钙血症症状。两名患者均报告称，​​在接受西那卡塞治疗仅几个月后，健康状况有所改善。他们也不再报告肌肉痉挛或肌肉疼痛。然而，记忆力下降的程度没有变化。患者 I-1 患有四肢感觉异常和不适，报告称治疗后症状消失。
病例 4 为一名 53 岁的丹麦籍白人女性。她表现为 B-Ca++ 和 S-钙（总）升高，同时伴有 S-PTH 升高。她的钙/肌酐清除率 < 0.01。患者携带一种新的杂合新生失活突变，该突变导致 FHH。该突变是一种错义突变，由跨膜密码子 613 中的氨基酸甘氨酸 (G) 取代精氨酸 (R) 引起。该突变尚未公布。患者 4 的临床症状为牙垢、眩晕和便秘。她的 BMD 测量值在正常范围内。
患者 4 最初接受每天一次 30 毫克西那卡塞治疗，但从第三个月开始剂量增加至每天两次 30 毫克西那卡塞。
生化测量结果列于表 1。治疗一个月后，她的 B-Ca++ 显著降低 11% (P< 0.01)（数据未显示）。增加剂量后，这种显著的 B-Ca++ 下降甚至维持在更低的水平，第二年后她的 B-Ca++ 比基线低 19% (P< 0.01)（表 1）。我们患者的 S-PTH 也显著降低 (P< 0.05)（表 1）。经过两年的西那卡塞治疗后，她的 BMD 与基线相比没有变化。
患者 4 也报告称，仅接受西那卡塞治疗几个月后，健康状况有所改善，牙垢、眩晕和便秘症状消失。此外，她没有报告任何不良事件。
讨论
在本系列病例中，我们观察到钙稳态显著改善，这通过测量 B-Ca++、S-钙（总）、S-镁和 S-PTH 来评估，这与其他病例报告 [11-13] 一致。此外，这些观察结果与接受西

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