钴胺素缺乏导致罕见血液病：病例报告
抽象的
我们介绍了一名因钴胺素缺乏而导致全血细胞减少的患者的病例，强调了定义、诊断和治疗钴胺素缺乏的重要性。
一名来自刚果民主共和国的 52 岁男子因呼吸短促和舌头疼痛来到急诊室。体格检查无异常。他的血红蛋白低，外周血涂片显示全血细胞减少症和血栓性微血管病。检查结果是钴胺素和叶酸水平低，同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平高。胃活检和抗壁细胞和抗内因子抗体阳性证实了恶性贫血和慢性萎缩性胃炎。给予了钴胺素和叶酸。六个月后，患者无症状。
对于全血细胞减少症患者，应始终排除钴胺素缺乏症。我们的病例报告强调了一种危及生命的钴胺素缺乏症，经治疗后可完全逆转。
介绍
恶性贫血是钴胺素缺乏症的常见原因，Biermer 在 1872 年就已提出这一观点。20 世纪 20 年代末，Whipple、Minot 和 Murphy 研发出一种用肝脏提取物治疗的药物，提示肝脏中的外在因素与胃液中的内在因素之间存在联系。20 世纪 40 年代末，Folkerset 等人分离出了外在因素，即钴胺素。20 世纪 50 年代，Hodgkin 等人利用 X 射线晶体学揭示了钴胺素的结构。尽管如此，目前仍然没有诊断的金标准，也没有治疗钴胺素缺乏症的明确指南 [1,2]。
美国一项人口调查显示，60 岁以上的老年人中 1.9% 患有未确诊的恶性贫血。美国引入叶酸强化措施导致部分人群面临隐匿性维生素 B12 缺乏症的风险 [3]。
病例介绍
一名来自刚果民主共和国的 52 岁男子在出现呼吸困难、全身乏力、体重减轻和舌头疼痛 14 天后被送至急诊室。他没有咳嗽、胸痛或发烧，他的病史和家族史也没有什么特别的。他不吸烟也不喝酒。检查时，他看起来不舒服，无黄疸和无发热，呼吸频率为每分钟 28 次，脉搏为每分钟 70 次，血压为 111/76 毫米汞柱。心血管检查显示心音正常，肺部听诊清晰。患者的舌头没有异常，腹部和神经系统检查也没有异常。
随后安排了胸部X光检查和全血细胞计数。患者的胸部X光检查正常。全血细胞计数检查显示全血细胞减少。血细胞比容为21%，平均红细胞体积为107 fl，绝对网织红细胞计数为31,000/mm3。白细胞计数为3600/mm3，其中中性粒细胞为27%，淋巴细胞为63%，血小板为96,000/mm3。外周血涂片（图1）显示红细胞不均一和中性粒细胞分叶增多。其他检查结果包括维生素 B12 水平降低（52 pmol/l；正常范围：133-675）、叶酸水平降低（4.2 nmol/l；正常值：>6.8）和结合珠蛋白水平降低（<0.1 g/l；正常范围：0.3-2），乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高（4604 U/l；正常范围：135-225）、同型半胱氨酸 (Hcys) 水平升高（101 μmol/l；正常范围：5-15）和甲基丙二酸 (MMA) 水平升高（1.12 μmol/l；正常值：<0.28）。患者的肌酐水平（83 μmol/l；正常范围：62-106）和钾水平（4.4 mmol/l；正常范围：3.6-4.4）正常，其他检查结果也正常。胃镜检查：胃粘膜水肿，活检：萎缩性胃炎（图2），抗壁细胞抗体、抗内因子抗体阳性。
图 1
外周血涂片（May-Grünwald 吉姆萨染色），500 倍。大卵圆形细胞。裂细胞（箭头）。
图 2
胃（体）活检（苏木精和伊红），40 倍。肠上皮化生，有杯状细胞。固有层充满淋巴细胞。
患者接受了 2 单位浓缩红细胞注射，呼吸道症状得到改善。维生素 B12 每天注射 1000 μg，肌肉注射，共 7 天，然后每周注射 1 次，共 4 周，之后每月维持剂量 1000 μg，共终身 [4]。患者还接受了 3 个月的每日 5 mg 叶酸口服治疗。患者未入院，随访安排在我们的门诊进行。
开始治疗 9 天后，患者因缺乏维生素 D 而出现网织红细胞增多（200,000/mm3）。6 个月后，患者症状消失，外周血涂片正常。维生素 B12 水平（505 pmol/l）、叶酸（9.6 nmol/l；>5.3）、MMA（0.26 μmol/l；<0.28）和 Hcys（9.8 μmol/l；5-15）也正常。
讨论
我们的主要诊断是维生素 B12 缺乏症；随后排除了其他导致全血细胞减少的原因，包括甲状腺功能障碍、HIV、爱泼斯坦-巴尔病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝病毒和丙肝病毒感染。骨髓增生性疾病的可能性较小，因此未进行骨髓穿刺。由于没有病史且胸部 X 光检查正常，因此不建议进行肺结核。治疗后反应显著，因此无需进一步检查。
大多数缺乏钴胺素的患者都表现出周围神经系统或脊髓受累的迹象 [5]。我们的患者出现了非神经系统表现——舌头疼痛，经治疗后可恢复。我们观察到患者因缺乏钴胺素而出现危及生命的严重血液学表现，如全血细胞减少症、血栓性微血管病和溶血性贫血（LDH 升高、结合珠蛋白降低、裂细胞和血小板减少症）。这些表现非常罕见，在法国一项关于因缺乏钴胺素导致严重血液病的研究中，不到 5% 的患者出现了这些表现 [5]。也有病例报告称，严重缺乏钴胺素的情况类似于白血病或血栓性微血管病 [6–8]。
维生素 B12 缺乏症的患病率很高，尤其是在老年人中（14%）[9]。一般人群研究表明，西方国家维生素 B12 缺乏症的患病率约为 20% [4]。直到最近，人们还认为恶性贫血主要发生在白种人中，但之前的研究提供证据表明，恶性贫血在非洲人中也同样常见 [10]。
钴胺素缺乏症最常见的原因是食物钴胺素吸收不良和恶性贫血，主要发生在老年人中。其他原因包括饮食缺乏、吸收不良和遗传性代谢疾病 [5]。有钴胺素缺乏风险的患者包括曾经接受过胃部手术或有慢性胃炎病史、慢性酒精中毒、长期服用抗酸药、素食主义或 HIV 病史的人 [4]。
当缺乏严重时，诊断钴胺素缺乏症很简单。然而，对于老年患者和出现神经症状且钴胺素水平处于临界水平的患者，诊断轻微缺乏症则更加困难。通常，诊断是基于低钴胺素水平，但 MMA 和 Hcys 水平升高似乎更敏感、更具体 [11]。肾衰竭也可能增加 MMA 和 Hcys 水平，而高 Hcys 水平也可能表明叶酸缺乏 [11]。
Solomon 在一项回顾性研究中使用标准代谢标志物 MMA 和 Hcys 评估了患者是否缺乏钴胺素，该研究回顾了 10 年间门诊患者的病历 [12]。在进行任何治疗之前，测量了这三种代谢标志物的水平。钴胺素、MMA、Hcys 水平随时间变化很大，单独或组合测量均无法预测或排除钴胺素治疗对血液学或神经学的反应 [12]。
现在也有新的方法可用于诊断钴胺素缺乏症。在血浆中，总血浆钴胺素与两种蛋白质结合，即 haptocorrin 和转钴胺素。正常情况下，80% 的钴胺素与血浆 haptocorrin 结合并形成全 haptocorrin。约 20% 的钴胺素与转钴胺素 II 结合形成生物活性部分全转钴胺素 II (holoTC)，可供细胞使用。HoloTC 水平

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