水飞蓟宾、聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗肝移植后丙型肝炎病毒基因型 3 再感染患者一例病例报告
抽象的
丙型肝炎病毒再感染普遍发生在肝移植后，肝移植后 5 年内肝硬化发生率加速高达 30%。丙型肝炎病毒再感染的管理因药物相互作用和预处理而变得复杂。聚乙二醇干扰素和利巴韦林的双重抗病毒治疗在肝移植后仅达到约 30% 的持续病毒学应答率。随着病毒 NS3/4A 蛋白酶和 NS5B 核糖核酸依赖性核糖核酸聚合酶抑制剂的获批，联合治疗提供了新的治疗选择，在非移植环境中可显著提高持续病毒学应答率。然而，水飞蓟宾在对双重治疗无反应的患者中也表现出强大的抗病毒活性。
我们报告了首例肝移植后使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合水飞蓟宾进行抗病毒治疗的病例，患者为 50 岁的白人男性，患有基因型 3 型病毒再感染，且之前对治疗无反应。
水飞蓟宾剂量为20mg/kg/天，静脉注射2周，继续口服47周，联合48周聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗（180μg/周和800mg/天），第8天开始。聚乙二醇干扰素和利巴韦林剂量调整为135μg/周和600mg/天。治疗4周后，病毒载量下降6 log10，第6周降至检测不到，治疗结束后24周出现持续病毒学应答。
总体而言，抗病毒治疗耐受性良好。副作用包括瘙痒和贫血，因此需要使用促红细胞生成素治疗。
聚乙二醇干扰素、利巴韦林和水飞蓟宾联合治疗在治疗结束后 24 周，使一名再次感染丙型肝炎病毒基因型 3 的患者获得了持续的病毒学应答，该患者在肝移植后曾对治疗无应答。水飞蓟宾疗法可能为再次感染非基因型 1 丙型肝炎病毒且曾接受肝移植但对治疗无应答的患者提供一种新的治疗选择。
介绍
丙型肝炎病毒 (HCV) 再感染普遍发生在肝移植 (LT) 后 [1]。在免疫抑制治疗下，HCV 复发的时间进程会加快，肝移植后 5 年内肝硬化发生率高达 30% [2]。到目前为止，抗病毒治疗仅限于聚乙二醇干扰素 (peg-IFN) 和利巴韦林 (RBV) 的组合，LT 后持续病毒学应答 (SVR) 率约为 30% [3–5]。随着病毒 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 (PI) 西美瑞韦和 NS5B 核糖核酸 (RNA) 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂 (RdRpI) 索非布韦的获批，联合治疗提供了新的治疗选择，在非移植环境中感染 HCV 基因型 1 的未经治疗患者中，SVR 率显著提高，分别为 66% 和 75% [6,7]。然而，肝移植后 HCV 再感染的治疗因药物相互作用、耐受性和预处理而变得复杂 [8,9]。因此，通常需要个体化治疗方案。然而，以 PI 为基础的三联疗法仅限于感染 HCV 基因型 1 的患者。迄今为止，关于肝移植后复发性非基因型 1 HCV 感染的治疗数据非常少。
由于水飞蓟宾已被证明是一种有效的抗病毒药物，适用于既往对双重疗法无反应的患者 [10,11]，我们在此介绍第一例在肝移植后使用 Peg-IFN 和 RBV 联合水飞蓟宾治疗既往对治疗无反应的基因型 3 型再感染患者。
病例介绍
一名 50 岁的白人男子因慢性 HCV 基因型 3a 相关肝硬化导致的肝细胞癌于 2008 年接受肝移植。HCV 于 1996 年被诊断出。他在 1997 年接受肝移植前双重抗病毒治疗，导致原发性无反应。2008 年，肝活检中检测到复发性 HCV。因此，他在 48 周内第二次尝试双重抗病毒治疗，导致复发。他被转诊到我们的肝移植门诊，身体状况良好（体重指数 26.2，180 厘米，85 公斤），并要求接受抗病毒治疗。 HCV-RNA 测量值为 14×106IU/mL（COBAS® TaqMan® HCV 检测，版本 2.0，Roche Diagnostics AG，​​瑞士 Rotkreuz；定量下限：25IU/mL；检测下限：10IU/mL）。血清转氨酶轻度升高：丙氨酸氨基转移酶 103U/L，正常上限（ULN <50IU/L；天冬氨酸氨基转移酶 114U/L，ULN 35IU/L）。所有其他肝脏值均在正常范围内（碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、胆红素、国际标准化比率和白蛋白）。血红蛋白、白细胞和血小板计数分别为 16.6mg/dL、8.6/nL 和 118/nL（图 1）。副作用诊断包括高血压和 2 型糖尿病。
图 1
治疗期间丙型肝炎病毒核糖核酸 (106IU/mL)、丙氨酸氨基转移酶 (101U/L)、血红蛋白 (mg/dL)、白细胞 (细胞/nL) 和血小板 (101/nL) 的病程。治疗 4 周后，病毒载量下降 6 log10，并在第 6 周转为阴性，SVR 为 24。副作用包括瘙痒和贫血，导致使用促红细胞生成素。缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；EOT，治疗结束；Hb，血红蛋白；HCV-RNA，丙型肝炎病毒核糖核酸；PLT，血小板；SVR，持续病毒学应答；Tacr，他克莫司；w，周；WBC，白细胞。
由于水飞蓟宾在先前对双重疗法无反应的患者中表现出强效抗病毒活性，因此患者知情同意接受水飞蓟宾、聚乙二醇干扰素和利巴韦林三联疗法。患者接受他克莫司 1mg 每日两次 (BID) 和霉酚酸酯 500mg 每日两次免疫抑制治疗，同时联合使用氨氯地平 (5mg/天) 和泮托拉唑 (40mg/天)；同时继续注射胰岛素。水飞蓟宾静脉注射 20mg/kg/天，持续 2 周，继续口服 560mg/天，持续 47 周，联合 48 周聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗，每周 180μg，每天 800mg，从第 8 天开始。聚乙二醇干扰素和利巴韦林剂量调整为每周 135μg 和每天 600mg。治疗 4 周后，病毒载量下降 6 log10，第 6 周病毒载量降至检测不到，SVR 为 24。治疗耐受性良好；副作用包括呼吸困难、瘙痒和贫血，因此需要使用 250mg BID 熊去氧胆酸和 30μg/周促红细胞生成素。每周检查一次红细胞、白细胞和血小板计数以及他克莫司水平。
讨论
肝移植后复发性 HCV 的抗病毒治疗是一个备受关注的问题，在免疫抑制下，纤维化进展的时间进程会加快 [2]。由于肝移植后 HCV 阳性患者的双重治疗 SVR 率较低，因此迫切需要改进抗病毒治疗 [3,4]。在非肝移植队列中，以 PI 和 RdRpI 为基础的抗病毒治疗联合疗法可显著提高 SVR 率，而双重疗法则可显著提高 SVR 率 [6–10]。然而，肝移植后 HCV 的管理因药物相互作用、副作用和预处理而变得复杂 [11,12]。
然而，以PI为基础的三联疗法仅限于感染HCV基因型1的患者。迄今为止，关于肝移植后复发性非基因型1 HCV感染的治疗数据很少。
体外实验表明，水飞蓟宾可显著抑制 HCV 复制 [13]。水飞蓟宾具有很强的抗氧化作用 [14]。这可能会改善对双重疗法无反应者对 IFN 的反应，因为氧化应激会导致 IFN 信号传导受损 [15]。然而，对人类有益的证据尚不明确。因此，Ferenciet al. [16] 于 2008 年对感染慢性 HCV 基因型 1、2 和 4 的既往无反应者评估了高剂量静脉注射水飞蓟宾，随后口服较低剂量水飞蓟宾，联合双重抗病毒疗法的疗效和安全性。这项研究表明，水飞蓟宾耐受性良好，并显示出对无反应者的显著抗 HCV 病毒作用 [16]。最近的一项研究报告了移植环境中重新感染 HCV 基因型 1 的患者也得到了类似的结果 [17]。我们在此介绍首例使用水飞蓟宾联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林进行抗病毒治疗的成功案例，该患者在接受肝移植后再次感染 HCV 基因型 3，且之前对双重疗法没有反应。使用水飞蓟宾治疗可能会对肝移植后对干扰素无反应的患者产生干扰素增敏作用。
结论
聚乙二醇干扰素、利巴韦林和水飞蓟宾联合治疗使一名接受肝移植、再次感染 HCV 基因型 3 且未接受过治疗的患者获得了 24 周的 SVR。水飞蓟宾联合治疗可能是治疗肝移植后复发性非基因型 1 HCV 感染的有效方法。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
每天两次
丙型

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元