儿童社区获得性耐甲氧西林表皮葡萄球菌肾盂肾炎一例
抽象的
表皮葡萄球菌是目前全球最常见的机会性感染和院内感染病原体。大多数表皮葡萄球菌感染病例与留置医疗器械和/或免疫功能低下有关。社区获得性尿路感染很少见，尤其是在儿科人群中，临床医生通常不认为表皮葡萄球菌是泌尿道病原体。
一名原本健康的日本男孩在 10 个月大时患上了粪肠球菌引起的肾盂肾炎。随后，他被诊断为严重的双侧膀胱输尿管反流（右侧 V 级，左侧 III 级），并服用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑作为预防措施。18 个月大时，他出现发烧。通过导尿获得的尿液革兰氏染色显示革兰氏阳性球菌。我们怀疑是肠球菌引起的肾盂肾炎，并经验性地给予口服氟喹诺酮类药物。发烧很快消退，最终在尿液中检测到大量耐甲氧西林表皮葡萄球菌。因此，我们最终诊断为社区获得性耐甲氧西林表皮葡萄球菌引起的肾盂肾炎。
我们的病例表明，即使没有导尿管的免疫功能正常的儿童也可能患上表皮葡萄球菌肾盂肾炎。在社区获得性尿路感染中，表皮葡萄球菌可能被误诊为样本污染。因此，当正确获取的尿液样本的革兰氏染色显示革兰氏阳性球菌时，临床医生不仅应考虑肠球菌的可能性，还应考虑葡萄球菌的可能性，包括表皮葡萄球菌，尤其是对于尿路异常和/或接受持续抗生素预防的儿童。
介绍
表皮葡萄球菌（S. epidermidis）是院内感染和机会性感染最常见的病原体之一，通常与留置异物装置（包括中央血管导管、脑脊液分流器或人工心脏瓣膜）以及免疫功能低下的情况引起的感染有关[1,2]。表皮葡萄球菌也是儿童院内菌血症最常见的病原体，尤其是新生儿重症监护病房，并且是所有年龄段患者医院相关性菌血症的常见病原体[2]。此外，人工瓣膜心内膜炎、中心静脉导管感染和脑脊液分流术脑膜炎也被证实是由表皮葡萄球菌引起的[1]。然而，在免疫功能正常的儿童中由表皮葡萄球菌引起的社区获得性感染很少报道，且病因不明。
在最近的尿路感染 (UTI) 研究中，未报告表皮葡萄球菌是一种泌尿道病原体 [3–5]。尽管信息有限，而且表皮葡萄球菌感染可能经常被误诊为样本污染，但总体而言，表皮葡萄球菌在 UTI 中的患病率极低。据我们所知，仅报告了 6 例由表皮葡萄球菌引起的儿童 UTI 病例 [6–9]。
这里我们报告了一个免疫功能正常的儿童的病例，该儿童在接受持续抗生素预防（CAP）治疗时出现严重的双侧膀胱输尿管反流（VUR），尽管没有导尿管，却患上了由耐甲氧西林表皮葡萄球菌引起的肾盂肾炎。
病例介绍
一名 18 个月大的日本男孩因在过去 12 小时内突然发高烧而来到我们的急诊室。他的围产期和家族史并无异常。没有既往免疫学问题的记录。
10月龄时，患者因不明原因发热39℃以上2天入院检查。实验室检查：白细胞增多（WBC计数：20,410/μL），中性粒细胞绝对计数（ANCs：10,880/μL）增高，C反应蛋白增高（CRP：6.39mg/dL）。尿液分析未见脓尿，但增强CT显示左肾实质部分增强减弱，提示为肾盂肾炎，右侧小肾及代偿性肥大的左肾亦有表现（图1）。因此诊断为肾盂肾炎，给予头孢曲松静脉注射（100mg/kg-1/day-1，24小时一次）经验性治疗。随后，通过导尿获得的尿液培养物显示存在粪肠球菌，该菌对青霉素敏感（表1）。对尿液进行培养，在37°C的血琼脂平板和溴百里酚蓝乳酸琼脂平板上孵育以进行物种鉴定，并通过玻片培养对微生物进行量化评估。此外，我们根据临床和实验室标准研究所的标准评估了分离物的抗菌敏感性。然后治疗改为口服阿莫西林（60mg/kg-1/day-1，分三次服用）。他完成了为期三周的疗程，症状迅速缓解。在12个月大时，我们进行了排尿性膀胱尿道造影，显示严重的双侧膀胱输尿管返流（右侧V级，左侧III级；图2）。因此，他开始接受预防剂量的甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP/SMX：每天 2mg/kg TMP 和 10mg/kg SMX，单剂量）治疗 CAP；在接下来的六个月内，他没有出现复发性 UTI。
图 1
增强计算机断层扫描结果显示左肾盂肾炎。右侧图像显示左肾实质部分（箭头）的对比度增强降低，表明患有肾盂肾炎。左侧图像显示右侧小肾和代偿性肥大左肾。
图 2
排尿性膀胱尿道造影结果。正面和侧面均可见右侧大量反流，输尿管明显扩张和曲折，乳头状压痕消失，左侧反流至扩张的输尿管，肾盏穹窿变钝。这些发现导致诊断为双侧膀胱输尿管反流，右侧 V 级，左侧 III 级。
18个月时患者再次入院，体温39℃，其他临床检查结果无异常，包茎严重。实验室检查唯一异常为白细胞增多（白细胞计数：14,460/μL）和ANC增高（10,450/μL），CRP仅轻度升高（1.81mg/dL）。尿液分析显示每高倍视野白细胞5-9个，β2微球蛋白显著升高（1,490μg/L）。导尿管取尿液革兰氏染色显示革兰氏阳性球菌。考虑到尿液样本污染，我们还怀疑是肾盂肾炎，因为没有明显的发热来源，尿液样本是通过导尿管以正确的程序获取的。此外，在两周前的一次常规检查中，他的尿液分析显示，尽管尿液是从尿袋中收集的，但高倍视野下的白细胞数却不足 5 个，β2 微球蛋白水平在正常范围内（195μg/L）。
由于尽管发高烧，但他的临床状况总体良好并且没有脱水，我们判断可以进行口服抗生素治疗。我们原计划在收集血液和尿液培养后给他口服氨苄西林，但由于他在 10 个月大时第一次出现肾盂肾炎时开出处方，他开始不喜欢口服阿莫西林的味道，因此我们放弃了治疗计划。因此我们选择了妥舒沙星（口服氟喹诺酮类，12mg/kg-1/day-1，分两次服用）。开始抗生素治疗一天后，发热迅速退烧。两天后，我们进行了重复血液检查，结果显示 CRP 和 WBC 水平升高（分别为 12.2mg/dL 和 16,140/μL），但 ANC 水平显著下降（6,843/μL）。此外，我们获得了阳性尿培养结果，表明存在耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（每毫升 107 个菌落形成单位）作为单一细菌种；血培养无任何细菌。因此，我们最终诊断为社区获得性耐甲氧西林表皮葡萄球菌引起的肾盂肾炎，并根据抗生素敏感性测试的结果，将抗生素调整为“治疗剂量”TMP/SMX（每天 10 mg/kg TMP 和 50 mg/kg SMX，分两次服用；表 1）。总抗生素治疗时间为两周，他的发烧没有复发。由于他患有严重的双侧 VUR 并且尽管接受了 CAP 治疗但仍发生复发性肾盂肾炎，因此在 20 个月大时进行了抗反流手术。到目前为止，他没有复发肾盂肾炎。
讨论
表皮葡萄球菌之所以能够致病，主要归因于两个主要特征：其在人体皮肤上的天然生存环境，因此任何插入或植入皮肤的设备都可轻易进入其体内；其能够粘附在生物材料上并形成生物膜 [10,11]。这些细菌会粘附在假体材料上，然后形成多层簇，这些簇嵌入胞外多糖基质中，从而形成生物膜。生物膜可保护细菌免受吞噬细胞的侵害，并减少抗生素的渗透，因此似乎可以通过保护这些通常毒性较低的细菌不被宿主防御或抗菌治疗消灭，从而促进感染 [3,10,11]。
表皮葡萄球菌感染的治疗通常很困难，因为其对许多抗生素的耐药性不断增加。特别是对甲氧西林（一种治疗葡萄球菌的首选抗生素）表现出耐药性的菌株数量多年来一直在迅速增加 [12]。全世界大约 75% 到 90% 的表皮葡萄球菌医院分离株对甲氧西林表现出耐药性 [13]。除了对甲氧西林的耐药性之外，大多数表皮葡萄球菌分离株还对其他抗生素具有耐药性；大多数菌株对氟喹诺酮类和大环内酯类药物具有耐药性，在北美和英国，许多菌株对克林霉素和 TMP/SMX 具有耐药性 [10]。虽然这主要是由于院内表皮葡萄球菌分离株的抗生素耐药率高，但治疗失败也与表皮葡萄球菌的能力有关。表皮会在医疗器械的惰性表面形成生物膜，增加了去除这些粘稠的多层细菌聚集体的难度[14]。
在儿童尿路感染中，很少分离出表皮葡萄球菌；事实上，在对英文文献的回顾中，我们发现只有六例报告病例（表 2）[6-9]。与我们的病例不同，所有六例报告病例都是先患上由表皮葡萄球菌引起的肾盂肾炎，并且之前没有使用过抗生素。包括我们的病例在内的所有病例都没有使用导尿管，并且所有病例都具有免疫功能。此外，除一名患者外，其他所有患者都是青春期前儿童。值得注意的是，所有病例都有尿路异常；四例为严重的膀胱输尿管返流（III 级及以上），另外两例虽然没有反流，但确实有膀胱憩室，这会导致尿液淤滞。这些先前的报告和我们的病例细节表明，由表皮葡萄球菌引起的尿路感染可能发生在所有年龄段的个体中，即使是免疫功能正常的儿童，所有易感患者都有明显的潜在尿路异常。尽管之前的报告中没有提供敏感度模式的详细描述并且没有具体说明耐甲氧西林的表皮葡萄球菌，但在这种情况下认为除了青霉素和头孢菌素之外的其他抗生素是必要的。
以前报告的病例和我们病例中表皮葡萄球菌UTI的发病机制仍不清楚。许多研究已清楚表明，在惰性表面形成生物膜的能力是院内感染的典型特征。细菌通过非特异性因素（例如疏水性和表面电荷）粘附于表面，初始粘附阶段之后是生物膜的积累 [11,12]。如上所述，我们的病例就诊时没有导尿管，也没有免疫问题的证据。因此，根据以前的报告，与输尿管扩张相关的严重VUR可能在某种程度上是表皮葡萄球菌感染的诱发风险因素。此外，值得注意的是，在我们的病例中，表皮葡萄球菌对 TMP/SMX 敏感，即使我们的患者之前接受过预防剂量的 TMP/SMX CAP 治疗。我们的患者已经患过由肠球菌引起的肾盂肾炎，而肠球菌对 TMP/SMX 有耐药性；然而，我们选择 TMP/SMX 作为抗菌预防措施，以预防不是由肠球菌引起的尿路感染，而是由革兰氏阴性杆菌引起的尿路感染，即使在复发性尿路感染或严重 VUR 中，革兰氏阴性杆菌也是主要的泌尿道病原体。根据这些情况，我们推测双侧输尿管扩张导致持续性尿潴留，这使得表皮葡萄球菌能够产生保护性生物膜并增强其对输尿管粘膜表面的粘附。此外，无论是否接受含有 TMP/SMX 的 CAP 治疗，我们的患者都会患上对 TMP/SMX 敏感的表皮葡萄球菌引起的肾盂肾炎，最可能的解释如下。正常情况下，肾脏中的单乳头和复乳头具有抗反流机制，可防止肾盂中的尿液进入集合管。然而，一些VUR会导致肾内反流，随后感染的尿液会刺激肾实质的免疫和炎症反应，导致肾盂肾炎[15]。此外，由于表皮葡萄球菌被生物膜包围，它可以抵抗吞噬作用，并进一步削弱许多抗生素的渗透。因此，尽管这些细菌在体外对TMP/SMX敏感，但在体内预防作用可能会减弱。
在回顾我们病例报告的临床

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