三名经基因证实患有脊髓性肌萎缩症的成年人的临床特征：病例系列
抽象的
脊髓性肌萎缩症是一种隐性遗传的常染色体神经肌肉疾病，特征为进行性肌肉无力。大多数脊髓性肌萎缩症病例在婴儿期或儿童期出现临床表现，尽管也可能在成年期首次出现。尽管脊髓性肌萎缩症已进入新生儿筛查和有希望的治疗时代，但在包括印度尼西亚在内的第三世界国家，经基因确诊的脊髓性肌萎缩症患者仍然很少见。
我们介绍了三名成年期被确诊患有脊髓性肌萎缩症的印度尼西亚患者。第一例患者是一名 40 岁的男性，他 9 岁时开始出现下肢无力。16 岁时，他无法再行走，开始使用轮椅。他 38 岁时首次来到我们诊所，两年后被诊断出患有脊髓性肌萎缩症。第二名患者是一名 58 岁的男性，他从 12 岁起出现下肢无力。由于地理距离和经济问题，他在 56 岁时被转诊到我们诊所，当时他已经使用助行器行走。最后，第三名患者是一名 28 岁的女性，她正处于第二次怀孕的第一个月，她出现缓慢进展的下肢无力。她从8岁开始出现肢体无力，8年后逐渐进展至现在必须依赖轮椅。在她首次就诊3年前，她已成功生下一个健康的女儿。三名患者均被诊断为神经肌肉疾病，并进行了杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩症和贝克尔型肌营养不良症的鉴别诊断。这些患者最终通过聚合酶链式反应和限制性片段长度多态性确诊为SMN1缺失导致的脊髓性肌萎缩症。
由于诊断困难和无法治疗，许多遗传性疾病在发展中国家常常被忽视。我们的病例系列集中于三名最终确诊为脊髓性肌萎缩症的患者的病程、诊断困难和临床表现。
介绍
脊髓性肌萎缩症 (SMA) 是一种神经肌肉疾病，其特征是人类脊髓前角细胞变性，随后运动神经元功能丧失，导致进行性肌萎缩、肌无力和肌瘫痪 [1,2,3]。SMA 的分类基于发病年龄和达到的最大运动功能。第一种是 SMA I 型，在出生后第一个月内发病，患者无法独立坐下/移动，也需要呼吸支持，存活几率只有 2 岁。第二种是 SMA II 型，在 6 至 18 个月大之间发病，患者无需支撑即可独自坐下。第三种是 SMA III 型，在 18 个月至 30 岁之间发病。患者可以独立站立和行走。第四型为 SMA IV 型，这是病情最轻微的 SMA 类型，成年期发病，患者往往具有正常的活动能力，并伴有轻微的肌肉无力 [4,5]。
存活运动神经元 (SMN) 基因 SMN1 和 SMN2 已被确定为 SMA 的致病基因。它们以高度同源的基因拷贝形式存在于 5q13.2 染色体上。SMN1 目前被认为是 SMA 的主要致病基因，因为 95% 以上的 SMA 患者体内的 SMN1 完全缺失，其余患者体内的 SMN1 发生有害突变（基因内突变）[6]。SMN2 一直被认为是可有可无的基因，因为对照个体中经常发现 SMN2 缺失，但现在它被认为是 SMA 表型的修饰因子，这一观点得到了以下事实的支持：SMN2 的高拷贝数可能与 SMA 较轻的表型有关 [7,8]。根据最近的研究，因SMN1基因突变而导致的SMA病例的发病率约为万分之一新生儿中的1例，患病率约为十万人中有1-2人[5]。
在印度尼西亚，包括 SMA 在内的遗传性神经肌肉疾病经常被误诊，因为其临床表现与其他神经肌肉疾病相似，例如杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症，甚至脊髓灰质炎。要确诊 SMA，必须进行分子遗传学分析，以找到 SMN1 的缺失或基因内突变[6]。因此，应该有基因诊断中心来进行这些基因分析。
此外，当地医疗机构并不总是能为患者提供进一步检查的支持性检查，特别是在偏远地区。迄今为止，印度尼西亚的 SMA 基因诊断中心主要建立在爪哇岛。然而，由于患者的行动不便、地理位置和经济问题，很难将患者从印度尼西亚的不同岛屿送来接受基因分析。然而，目前的基因检测技术正在迅速发展，有许多新方法可以更简单、更容易、更有效地检查遗传疾病 [9]。
在我们的病例系列中，我们报告了三名患有神经肌肉疾病的患者，他们被发现患有 SMN1 缺失，从而确认了 SMA 的诊断。他们都是爪哇人，住在印度尼西亚偏远的农村地区。患者 1 和 2 是堂兄弟关系。除了这两名患者外，没有其他家庭成员患有相同的疾病（图 1）。这些病例系列重点关注导致 SMA 诊断的三名患者的病程、诊断困难和临床表现。
图 1
家族基因图。由此，我们确定患者 1 和患者 2 是堂兄弟。他们的妻子和孩子都没有 SMN1 基因缺失。由于其他家庭成员没有接受 SMA 基因检测，因此无法获得更多信息
病例陈述
一名 40 岁的印度尼西亚男性，坐轮椅，因下肢无力就诊。他的下肢无力始于 9 岁，当时他经常在与朋友玩耍后抱怨容易疲劳和腿部无力。在病史采集过程中，他否认在蹲下或坐下后经常用上肢将腿直立、呼吸困难、腿部疼痛或肌肉痉挛、经常绊倒或失去握力、乳房增大。当时，他仍然能够步行去学校，尽管由于腿部无力，他经常需要停下来。到 16 岁时，他再也无法行走，开始使用轮椅。直到 18 岁时，由于家人缺乏知识和经济支持，他的家人才到区立医院就医。他接受了物理治疗，但直到 38 岁才去中心医院，当时他第一次来到我们的诊所。
临床检查发现患者四肢无力，上肢肌力轻度下降，下肢肌力明显下降，肌力松弛，肌张力降低，反射减弱，尤其下肢。Gower征阴性，未发现伸肌跖反射。基因检测显示SMN1基因外显子7缺失，确诊为SMA。我们为患者安排了常规的医疗康复，但由于家庭经济困难，患者只能来复诊几次。
患者是一名裁缝，能够使用上肢进行日常活动，甚至可以进行编织等精细动作。患者与妻子和两个孩子住在一起，他们的基因检测正常。该患者每月在门诊进行一次随访，直至确诊为 SMA 后 1 年。直到最后一次就诊时，患者没有出现呼吸困难等重大不适。由于地理和经济问题，他决定不再来我们诊所就诊。
一名 58 岁的印度尼西亚男性因下肢无力就诊，需借助助行器行走。该患者是患者 1 的表兄。他在被诊断患有 SMA 后根据患者 1 的建议来我们诊所就诊。他的下肢无力始于 12 岁，当时他经常在与朋友玩耍或步行上学后抱怨下肢无力。虽然下肢无力，但直到 25 岁他仍能完成学业并在工厂工作。在病史采集中的回忆中，他否认在蹲下或坐下后经常用上肢将腿直立，否认有呼吸困难，否认腿部疼痛或肌肉痉挛，否认经常绊倒或失去握力，否认乳房增大。
体格检查及神经系统检查发现患者四肢无力，但可自行站立，无需帮助或助行器行走几步。上肢肌力略有下降，下肢肌力明显下降。患者无力且肌肉张力略有下降，尤其是下肢。Gower征阴性，伸肌跖反应阴性。基因检测显示外显子7SMN1基因缺失，确诊为SMA。计划进行物理治疗和职业治疗等医疗康复，但由于经济问题和去医院的路途困难，患者只能参加两次会诊。
该患者是一名工厂工人，目前仍能独立行走和工作。该患者的随访时间是在确诊 SMA 后 2 个月。由于经济和地理问题，他决定拒绝医疗康复计划。
一名 28 岁的印度尼西亚妇女怀有第二胎，她主诉臀部疼痛，并延伸至腹部和胸部。病人无法行走，只能依靠轮椅行走。病人说她从小就患有这种疾病。在病史采集过程中，她回忆说，病人 2 岁时就能走路，但 8 岁时开始站立和行走困难。她被带去看医生，医生告诉她可能患有一种罕见的神经肌肉疾病，其中一种鉴别诊断是 SMA。她被安排接受医疗康复治疗，包括物理治疗和职业治疗，但她只能参加 1 年的计划。由于经济问题，她没有继续参加该计划。16 岁时，她开始使用轮椅进行活动，但仍然能够独自行走短距离。病人 25 岁时生下了第一个孩子。生完孩子后，她再也无法独自站立或行走。她开始整天依赖轮椅。她就诊时正处于第二次怀孕的头三个月，并被转诊到我们的诊所进行更好的检查和 SMA 基因检测。
体格检查及神经系统检查发现患者站立困难，双腿无法活动，脊柱侧弯，四肢无力，尤其下肢无力，无力呈软性瘫痪，上肢肌张力降低，下肢肌张力明显降低。肌力检查发现双下肢肌力明显下降，伸肌跖反射未见异常，Gower征阴性。基因检测结果显示SMN1外显子7、8缺失，确诊为SMA。
在日常生活中，患者帮助其姨妈经营的当地食品企业，做一些她坐在轮椅上就能完成的工作。做此报告时，患者已成功产下第二胎。从第二次怀孕的头三个月到产后三个月，患者常规每月随访一次。
讨论和结论
由于发病年龄在 18 个月至 30 岁之间，因此本文中的所有患者均被诊断为 SMA III 型。SMA 3 型患者通常会出现更多的背痛问题，并且可能包括脊柱侧弯等脊柱疾病 [10,11,12]。在确诊 SMA III 型之前，我们还考虑了一些其他神经肌肉疾病。尽管所有患者均在成年期发病，但疾病始于儿童时期。因此，怀疑是遗传性神经肌肉疾病。经过病史采集和体格检查，我们排除了杜氏肌营养不良症，因为患者没有 Gower 征和心肌病征象，也没有呼吸急促 [13]。肯尼迪病常常表现出男性乳房发育和生育能力下降，但这些患者并不不孕，也没有男性乳房发育症。另一个可能的鉴别诊断是肌萎缩侧索硬化症。肌萎缩侧索硬化症表现为伸肌跖反应、肌张力增加、下肢疼痛和肌肉痉挛等运动症状，这些症状是由于上下运动神经元退化引起的 [14]。然而，这三名患者没有表现出任何伸肌跖反应和肌肉痉挛。第三名患者是女性，她的临床表现也可能符合贝克尔肌营养不良症 (BMD)。患者没有言语障碍、呼吸短促或足尖行走的病史，这可能支持 BMD 的诊断。BMD 是一种罕见疾病，几乎只发生在男性身上，女性携带者可能只表现为心肌病。有时携带者女性可能会出现轻微的肌肉无力，大约 22% 的携带者会出现症状 [15]。由于我们的医疗或研究机构在基因或分子检测方面的限制，很难对遗传病做出明确的诊断。此外，即使可以进行检测，费用也很昂贵，不在国家医疗保险的承保范围内。临床医生应注意病史采集和体格检查中的临床细节，以缩小鉴别诊断范围并计划进一步的诊断测试。在我们的案例中，尽管存在经济、地理和可用性问题，但仍需要努力说服患者进行基因检查以确立诊断。
与其他类型的 SMA 一样，肌肉疲劳、无力和萎缩始于下肢，然后以近端为主，并以上升的方式蔓延至上肢和躯干 [4,12]。当儿童开始走路、跑步甚至爬楼梯

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