侵袭性淋巴瘤Warburg效应的临床表现：一例病例报告
抽象的
瓦博格效应是肿瘤生物学中一种罕见的现象，表现为在有氧条件下产生大量乳酸。瓦博格效应与恶性肿瘤患者的预后极差有关。
我们报告了一名 76 岁的白人女性，患有双表达型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，表现为严重乳酸酸中毒和极度低血糖，但思维正常。她的乳酸酸中毒最初通过碳酸氢盐输注控制，患者立即开始使用类固醇，随后进行化疗，但她的临床病程因肿瘤溶解综合征、需要血液透析的急性肾衰竭和进行性肝功能衰竭而变得复杂。她表现出对化疗的暂时临床反应，但最终死于并发症。
本病例表明及时识别瓦博格效应、采取积极的支持措施和尽早开始化疗的重要性。未来需要开展研究来明确血液透析在这种情况下的作用。
介绍
瓦伯格效应最早由奥托·瓦伯格 (Otto Warburg) 于 20 世纪 20 年代描述，其特点是葡萄糖摄取增加，导致肿瘤在有氧的情况下产生大量乳酸 [1]。由于乳酸通常在厌氧环境中由糖酵解产生，因此瓦伯格效应也称为有氧糖酵解。作为 B 型乳酸酸中毒的一种亚型，瓦伯格效应很少发生在白血病、淋巴瘤或实体恶性肿瘤患者身上 [2]。
因此，淋巴瘤中乳酸酸中毒和低血糖的瓦伯格效应病例报道很少，这些病例的预后非常糟糕，导致诊断后第一个月内 70-80% 的患者死亡率 [3]。恶性肿瘤相关乳酸酸中毒的最终治疗方法是化疗。我们报告了一例双表达型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者，该患者出现严重乳酸酸中毒和低血糖，并发急性肾衰竭，需要透析治疗。
病例介绍
一名 76 岁的白人女性，没有重大既往病史，且初级保健随访不完整，因数月疲劳、全身无力、嗜睡和 > 10% 的无意体重减轻而到外部医院就诊。入院时实验室检查结果显示，白细胞计数 24.2 × 103/mcL（4.0-10.0 × 103/mcL）、血红蛋白 12.6 g/dL（12.0-15.0 g/dL）、血小板 119 × 103/mcL（150-450 × 103/mcL）、钾 5.6 mmol/L（3.5-5.0 mmol/L）、二氧化碳 27 mmol/L（23-29 mmol/L）、血尿素氮 (BUN) 55 mg/dL（6-20 mg/dL）、肌酐 1.63 mg/dL（0.80-1.20 mg/dL）、葡萄糖 9 mg/dL（64-100 mg/dL）、碱性磷酸酶 202 单位/L （20-130 单位/升）、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 273 单位/升（8-33 单位/升）、丙氨酸转氨酶 (ALT) 75 单位/升（4-36 单位/升）、总胆红素 2.1 毫克/分升（0.1-1.2 毫克/分升）（直接胆红素 1.7 毫克/分升）、白蛋白 3.1 毫克/分升（3.4-5.4 毫克/分升）、pH 值 6.93（7.35-7.45）和乳酸 19 单位/升（0-2 单位/升）。她开始接受 10% 葡萄糖 (D10) 输注和 150 mEq 碳酸氢钠，值得注意的是，每当试图停止 D10 输注时，她都会出现低血糖。她的酸中毒最初对碳酸氢钠输注有反应，在入院前她的 pH 值已校正至 7.46。胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT) 扫描显示病理性腹膜后、盆腔和纵隔淋巴结肿大（图 1）。CT 引导下的腹膜后淋巴结活检，初步结果显示可能来自 B 细胞的大细胞淋巴瘤，但流式细胞术未发现异常。这促使她转院考虑紧急化疗。
图 1
腹部/骨盆 CT 无造影。橙色标记显示最大的腹膜后淋巴结肿大，测量值为 24.6 毫米
入院时，尽管有严重的代谢异常，她的精神状态良好。由于她代谢异常的严重性，她立即开始服用大剂量泼尼松（每日 100 毫克），并在等待正式病理结果期间推迟了确定性化疗。由于尿酸为 9 毫克/分升（3.5-7.2 毫克/分升），她还接受了一剂拉布立酶 3 毫克静脉注射以治疗肿瘤溶解综合征。对于她的乳酸性酸中毒，她最初维持积极补液和碳酸氢钠输注。这使她的 pH 值改善到 7.08，尽管她的乳酸仍然保持在 21 单位/升。对于严重的低血糖，她继续接受 D10 输注。由于她的实验室检查异常持续存在且确诊为 DLBCL，因此她开始接受标准 R-CHOP 诱导疗法：利妥昔单抗（375 mg/m2）、环磷酰胺（750 mg/m2）（第 1 天）、阿霉素（50 mg/m2）（第 1 天）、长春新碱（1.4 mg/m2；此处上限为 1 mg 静脉肾盂造影）第 1 天，同时持续使用泼尼松。淋巴结活检的最终病理学显示双表达（Bcl2+、MYC+）和其他不良特征（非 GCB 亚型；MUC1 癌蛋白），表明这是一种侵袭性 DLBCL。
尽管紧急启动 R-CHOP 治疗，并持续输注碳酸氢盐和补液，严重的乳酸性酸中毒仍然存在，促使患者在第 7 天转入重症监护病房 (MICU)。由于少尿和容量超负荷，并伴有严重的代谢性酸中毒 (pH 6.78 和 CO22 mmol/L) (图 2a)，对药物治疗无效，因此开始进行连续性静脉-静脉血液滤过 (CVVH)。随后她出现低血压，需要去甲肾上腺素和加压素。虽然她的 AST 和 ALT 达到峰值然后呈下降趋势，但直接高胆红素血症继续进展，提示病因是缺血性的（图 2b）。肝脏超声检查显示两个大的肝囊肿以及胆囊淤泥和非特异性弥漫性胆囊壁增厚，而没有胆管扩张。由于疑似感染性休克，她接受了哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素经验性治疗，还出现了弥漫性血管内凝血 (DIC)，需要输注冷沉淀物。她的 MICU 病程因少量蛛网膜下腔出血而进一步复杂化，通过 DIC 管理和血小板输注稳定下来。
图 2
a 开始化疗后（D7）的血乳酸和静脉 pH 水平以及开始 CVVH 后恢复正常（D8）。b 血液 AST、ALT 和总胆红素水平
她的临床症状好转，并在 5 天后从 MICU 转回血液科，继续间歇性血液透析。乳酸性酸中毒在住院第 8 天缓解（图 2a）。她出现化疗后预期的中性粒细胞减少症，并开始接受左氧氟沙星预防治疗。尽管直接高胆红素血症持续升高（图 2b），但重复右上象限超声检查没有变化。在住院第 17 天，她出现低血压和心动过速，在开始 R-CHOP 治疗 12 天后需要再次转入 MICU。从她第二次转入 MICU 那天起，她的血培养 2 次均培养出耐万古霉素的屎肠球菌。安排了一次家庭会议，她被转入安慰护理。她于第二天去世。
讨论
这是一例独特的侵袭性双表达 DLBCL 病例，导致与瓦堡效应一致的严重低血糖和乳酸性酸中毒。有趣的是，该患者最初的血糖为 9 毫克/分升 (70-100 毫克/分升)，且精神正常。中枢神经系统 (CNS) 需要从外周循环稳定供应葡萄糖，因为大脑本身不能合成或储存足够的葡萄糖。一般来说，神经功能障碍开始在血糖水平 < 50 毫克/分升时显现 [4]。然而，也有患者在血糖低于 30 毫克/分升时出现乳酸性酸中毒，但精神功能完好 [5]。有人提出了乳酸保护性低血糖理论，表明乳酸可以作为 CNS 的替代葡萄糖资源，同时在严重低血糖情况下维持完整的神经功能 [6]。
急性肝衰竭的特征是转氨酶升高、肝性脑病和凝血酶原时间延长（INR ≥ 1.5），且患者无肝硬化或先前存在的肝功能障碍。在本例中，基线肝功能不明的患者最初表现为特发性肝功能障碍，然后在随后的低血压和升压药需求的情况下急性加重。她的 AST 和 ALT 达到峰值并随后迅速下降，直接高胆红素血症持续上升，这是缺血性肝炎的典型症状。据我们所知，肝功能障碍不被认为是瓦伯格效应的组成部分。已知急性肝衰竭和肝硬化会因乳酸清除率降低而引起乳酸性酸中毒。然而，乳酸性酸中毒在多大程度上会导致肝功能障碍尚不清楚 [7]。将血液 pH 值维持在 7.35 和 7.45 之间的一个狭窄范围内对于维持正常的细胞代谢至关重要。根据历史数据，pH 值低于 6.8 或高于 7.8 被认为与生命不相容。然而，多起病例报告称，患者在 pH 值为 6.3–6.4 的严重代谢性酸中毒中幸存下来，这是二甲双胍相关乳酸性酸中毒的继发因素 [8]。及时逆转病因并开始碳酸氢钠输注和 CVVH 是这

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