女性皮脂腺癌、乳头状甲状腺癌和乳腺癌聚集作为一种新的癌症易感性疾病：一例病例报告
抽象的
如果同一个体或者同一个家族的成员中出现多种不同的肿瘤，则需要怀疑存在遗传易感性疾病。
我们介绍的病例是一名 52 岁的白人女性，她被诊断患有眼睑皮脂腺癌，几年后又被诊断为乳腺癌和甲状腺乳头状癌。尽管患者也曾受到油田工业管道辐射，但该患者身上的肿瘤群表明她患有一种已知的遗传易感性癌症综合征。然而，对最有可能的候选疾病（如 Muir-Torre 综合征和 Cowden 综合征）的检测结果为阴性。
我们认为，我们的患者的肿瘤聚集要么代表一种新的癌症易感性疾病，其中皮脂腺癌是一种特征性特征，要么是 Muir-Torre 综合征的一种变体。
介绍
单个个体或家族成员中出现多种不同肿瘤，这引起了遗传易感性疾病的怀疑 [1,2]。肿瘤抑制基因，如考登综合征中的 PTEN 和乳腺癌中的 BRCA1/2，通过引发细胞凋亡和 G1 周期停滞发挥作用。然而，表达和组织特异性剪接可能导致剪接变体 (SV) 的差异表达，随后产生下游信号传导后果。癌症相关基因剪接改变导致的 SV 可能代表熟悉综合征的新病例，不会显示经典突变。
皮脂腺癌的诊断可能代表相关遗传性疾病的标志，一些作者建议对患者进行其他内脏恶性肿瘤的评估 [3]。此外，及时诊断可以对隐匿性癌症进行常规监测，识别对治疗反应更好的低度恶性肿瘤，并识别有患癌风险的家庭成员。
病例介绍
一名来自密西西比州的 52 岁白人女性，曾患左下眼睑皮脂腺癌、右乳乳腺癌（ER+/PR+/HER2+）和乳头状甲状腺癌，接受全甲状腺切除术和放射性碘消融术（49.5 mCi）治疗，被转诊至我们诊所进行随访评估。患者 43 岁时被诊断为眼部皮脂腺癌，并在宾夕法尼亚州一家医院接受手术治疗。2004 年，她被诊断为右乳多灶性导管原位癌（图 1）（T2N0M0），检测结果显示 ER/PR+ 和 HER2+。
图 1
右乳腺浸润性导管癌，2 级。H&E 染色，原始放大倍数为 400 倍。
在简单的单侧乳房切除术后，她最初接受了 8 个周期的化疗和他莫昔芬治疗，但由于担心患上子宫内膜癌，于 2006 年停止服用他莫昔芬。当时，她的激素水平检查显示雌二醇水平低（13.9 pg/ml），促卵泡激素 (FSH) 适当升高（63 mIU/ml），表明更年期。
2008 年的乳房 X 光检查未发现癌症复发，她否认有任何阴道出血。2005 年，她在常规超声检查中被发现患有甲状腺结节，随后被诊断为乳头状甲状腺癌（大小：0.6 厘米），最初进行了右叶切除术，但后来由于她之前患有多种癌症，又进行了全甲状腺切除术。
随后，她于 2006 年接受了 49.5 mCi 131 碘消融治疗。从那时起，她一直没有症状，每天服用钙片和 150 mcg 甲状腺素。血清甲状腺球蛋白水平无法检测到（<0.1 ng/ml），而甲状腺球蛋白抗体测量值为 12 IU/ml（正常值，<4.0），促甲状腺激素 (TSH) 为 0.006 mcU/ml（0.23 至 4.0 mcU/ml）。颈部超声检查未发现复发性癌症。鉴于她绝经后和医源性甲状腺功能亢进状态，她接受了骨矿物质密度研究，结果显示脊柱和股骨骨质减少（T 值为负 1.1）。她的 25-羟基维生素 D 水平正常，为 41 ng/ml。
患者的母亲和姨妈有乳腺癌家族史。患者的一位直系表亲患有无法手术的脑瘤，一位男性和一位女性的二等亲患有乳腺癌。然而，患者的家族史中没有结肠癌、子宫内膜癌或卵巢癌、甲状腺癌或任何其他癌症。
患者回忆说，她的丈夫死于结肠癌，曾从事焊接和切割以前用于油田行业的管道的工作。她还记得，在帮助丈夫切割和焊接部分时，她多次靠近管道，因此吸入了烟雾。丈夫去世后，她无法出售这根管道，因为管道被确定为放射性太强，因为它以前在油田中使用过，不能在公开市场上出售。放射性测定是使用盖革计数器进行的；但无法确定辐射类型。
根据患者个人和家族多种癌症病史，患者接受了 Cowden 综合征基因检测（PTEN 基因 1 至 9 外显子突变检测为阴性），筛查结肠镜检查（阴性）以排除 Muir-Torre 综合征、遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC) 或 HNPCC 变体，并对乳腺癌标本进行了免疫组织化学 (IHC)/微卫星不稳定性 (MSI) 检测以检测 HNPCC（IHC：hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS2 正常模式；MSI：BAT25、BAT26、BAT40、BAT34c 单核苷酸重复、D17s250、D5s346、D18s55、D10s197、MycL、ACTC 二核苷酸）。我们不能排除 PTEN 启动子突变，因为没有检测过。鉴于 BRCA2 的曼彻斯特评分为 5-7，且发现 BRCA2 突变的概率不到 5%，因此不会进行 BRCA1 或 BRCA2 中的突变分析。
讨论
皮脂腺癌是一种罕见的肿瘤，起源于睑板腺、蔡斯腺或泪阜和眉毛的皮脂腺，占所有眼睑恶性肿瘤的 1-6% [4,5]。诊断时的中位年龄为 72 岁，大多数在 30 岁之前诊断的患者有放射线暴露史 [4,6]。此外，在被诊断为皮脂腺癌的患者中，一种或多种原发性内脏恶性肿瘤的发病率高达 42% [7]。
Finan 和 Connolly [7] 在其报告中将甲状腺腺瘤、子宫肌瘤和良性肾囊肿列为不太常见的发现。乳头状甲状腺癌 (PTC) 是全球最常见的甲状腺恶性肿瘤，占分化型滤泡细胞甲状腺癌的 50% 至 70% [8]-[10]。PTC 与之前头部和颈部的放射治疗密切相关，可能导致染色体断裂和重排，RET 酪氨酸激酶结构域融合到各个断裂点位点，这在切尔诺贝利事故后的甲状腺肿瘤中得到了明确体现 [11,12]。PTC 的家族聚集性已得到广泛认可，家族研究已揭示常染色体显性遗传 [13]。腺瘤性息肉病和 Cowden 综合征（多发性错构瘤综合征）患者的 PTC 发病率高，表明存在一组共同的易感基因。甲状腺乳头状癌的基因鉴别诊断如表1所示。
本例患者家族中存在乳腺肿瘤病史，这进一步表明该患者患癌症的可能性更高。乳腺癌是女性中最常见的癌症，与多种特定基因突变有关，即 BRCA1/2，约占已报告病例的 5% [14]。与乳腺癌关系不大的基因包括 Cowden 综合征中的 PTEN、Muir-Torre 综合征中的 MLH1 和 MSH2 以及 Peutz-Jeghers 综合征中的 STK11 [15]-[17]。
我们的病人患有多种恶性肿瘤，包括皮脂腺癌、乳头状甲状腺癌和乳腺癌。她的母亲于 73 岁去世，姨妈于 67 岁去世，大约在 50 岁时被诊断出患有乳腺癌，两人均被诊断出患有乳腺癌，但两人均未患上我们病人身上的其他肿瘤。我们病人身上内脏恶性肿瘤与皮脂腺癌的聚集是一种独特的现象，强烈表明可能存在潜在的癌症易感性疾病，这可能是 Muir-Torre 综合征的一种未被充分认识的表现或变体。
我们考虑了这些观察结果是否可以在已知的遗传性癌症易感性疾病的背景下得到解释，并认为 Muir-Torre 综合征 (MTS)、Cowden 综合征 (CS) 和 Carney 综合征 (CRC) 是最有可能的候选者，尽管没有一种可以完全解释该患者的肿瘤模式。
Muir-Torre 综合征 (MTS) 是一种常染色体显性遗传病，其特征是皮脂腺癌和一种或多种内脏恶性肿瘤（表 2）。这种疾病的病因被认为是错配 DNA 修复基因 MSH-2 和 MLH-1 的突变所致，部分患者肿瘤中发现微卫星不稳定性，支持这一观点 [18,19]。然而，一项研究表明，31% 的 MTS 肿瘤患者没有微卫星不稳定性，这表明存在至少两种具有不同分子机制的 MTS 变体 [20]。在 MYH 相关的减毒息肉病中也有 MTS 的描述，这种息肉病是由 MYH 基因突变引起的，该突变导致基底切除修复异常。然而，它在皮肤皮脂腺癌变中的作用尚不清楚 [21]。MTS 患者通常患有结肠息肉和腺瘤，但两者都不是诊断的必要条件。表3列出了MTS中最常见的肿瘤。对本例患者乳腺癌标本的常规检测表明肿瘤内的DNA错配修复功能正常。我们没有对MSH-2和MLH-1进行突变分析。
考登综合征 (CS) 是一种常染色体显性遗传病，其特征是特异的皮肤粘膜病变，如面部毛囊瘤、肢端角化病和乳头状瘤病；错构瘤性息肉，以及包括乳腺癌和甲状腺癌在内的内脏恶性肿瘤。该综合征的致病突变涉及 PTEN 肿瘤抑制基因，导致细胞周期 G1 期进展不受控制。
我们的病人患有乳腺癌和甲状腺癌，但她没有错构瘤性息肉，而存在皮脂癌，这在该综合征的框架内无法轻易解释。此外，目前还没有 CS 患者患皮脂癌的报道。PTC 是一种与头部和颈部的放射线暴露密切相关的癌症，皮脂癌与 PTC 的接近表明，这两种癌症都可能是由单一的暴露场引起的，在本例中，即患者接触的放射性管道。PTEN 的种系突变商业测试未显示外显子 1-9 中的任何突变。然而，只有 80% 符合临床标准的患者被确诊为突变 [22,23]。另一方面，最近的数据表明，各种肿瘤抑制基因和/或致癌基因的种系序列变异可能协同促进各种肿瘤类型的肿瘤发生，包括甲状腺癌 [24]-[32]。
同时，Carney 综合征是一种常染色体显性遗传病，会导致内分泌腺肿瘤和/或功能亢进，通常涉及垂体、肾上腺和甲状腺，以及粘液瘤（皮肤、心脏和乳腺）和皮肤特定区域的雀斑病。致病突变涉及蛋白激酶受体 1A (PRKAR1A) 的调节亚基，导致转录本的无义介导衰减和蛋白激酶 A 信号传导改变 [13]。同样，乳腺和甲状腺肿瘤的存在是可疑的，但在 Carney 综合征的背景下，皮脂腺癌尚未被描述。我们没有检测 PRKAR1A 基因的种系突变，该突变在 50-65% 的病例中可检测到。
基因组学领域为剪接和其他 mRNA 加工机制在基因功能调节中的作用提供了新的见解。已报道了大量 SV 剪接和差异表达改变及其在各种散发性癌症中的作用的例子 [33]-[37]。许多与癌症易感综合征有关的基因（PTEN、APC、MSH-2）普遍表达，组织特异性剪接可能导致 SV 的差异表达，这可能表明不同 SV 在不同组织中发挥不同的作用。事实上，一项研究确定了 PTEN 的 SV 在遗传性癌症、散发性癌症和对照中存在差异表达。人们认为，这些 SV 的非线性、组织特异性表达在功能或调节层面发挥着不同的作用 [38]。
考虑到类似的基因调控和失活在遗传性癌症综合征中发生，即使在没有可识别的基因突变的情况下，此类研究的意义就变得尤为重要。这可能部分解释了现代实验室技术相对较低的灵敏度，这些技术严重依赖于分离特定的突变序列。例如，基因启动子区域的异常可能会被遗漏，或者一个等位基因上一个或多个外显子的缺失可能会被遗漏。
此外，测量外周血中的 mRNA 含量可能有助于诊断，并为某些类型的癌症的识别提供新的生物标记，从而可能避免使用传统的侵入性技术（例如 FNA），例如在甲状腺癌中（13）。此外，这些发现可能为靶向抗凋亡 SV 以降低肿瘤细胞的凋亡阈值铺平道路，从而提高化疗药物的疗效。尽管有新证据表明 mRNA 水平调节与致癌作用有关，但关于其在许多特征明确的家族性癌症综合征中的作用的信息有限。已鉴定的 SV 非常少，不幸的是，许多已鉴定的 SV 没有任何功能意义 [38]。
结论
我们的病人患有皮脂腺癌和内部恶性肿瘤，这是一个独特的临床病例。最有可能的解释是，要么是由尚未发现的种系突变导致的单一、统一的遗传原因，要么是由在肿瘤发展中发挥作用的各种基因的种系序列变异共同导致的肿瘤形成。辐射暴露史可能是这名具有潜在遗传易感性的患者发生恶性转化的环境催化剂。未来，基因组学领域的进步可能会进一步阐明 SV 在缺乏可识别基因突变的癌症易感性综合征中的作用。
我们推测该患者的肿瘤聚集代表了一种新型癌症易感性疾病，皮脂腺癌是其典型特征。这一假设无法基于单个病例报告进行验证；因此，我们期待其他临床研究人员的进一步贡献。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及任何随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
参考
Georgitsi M, Heliovaara E, Paschke R: AIP 中的大型基因组缺失与垂体腺瘤易感性有关。临床内分泌代谢杂志。2008, 93: 4146-4151。10.1210/jc.2008-1003。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Koch CA: MEN2 相关肿瘤的分子发病机制。Fam Cancer。2005, 4: 3-7。10.1007/s10689-004-7022-3。
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Demirci H, Nelson CC, Shields CL, Eagle RC, Shields JA: 眼睑皮脂癌与 Muir-Torre 综合征相关，两例。眼整形外科。2007, 23: 77-79。10.1097/IOP.0b013e31802c7e45。
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Shields JA, Demirci H, Marr B

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