摩洛哥 Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征家族的临床和分子学发现：病例报告
抽象的
Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征（在线人类孟德尔遗传 220400）是一种罕见的常染色体隐性心听离子通道疾病，影响 1/200,000 至 1/1,000,000 名儿童。其特征是先天性严重的双侧神经性听力丧失、QT 间期延长、室性心动过速和心电图上的尖端扭转型室性心动过速发作。心脏症状主要出现在儿童早期，包括应激、运动或惊吓期间的晕厥发作，并且与心脏猝死的高风险有关。Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征是由 11p15.5 上的 KCNQ1 或 1q22.1-q22.2 上的 KCNE1 的纯合或复合杂合突变引起的。
我们报告了一名 10 岁摩洛哥男孩的病例，该男孩患有先天性听力损失和严重延长的 QT 间期，并多次出现晕厥。他的父母是堂兄弟。我们进行了 Sanger 测序，并在 KCNQ1 中发现了一个纯合变异（c.1343dupC，p.Glu449Argfs*14）。
确定了该患者的遗传基础，证实了杰维尔和兰格-尼尔森综合征的临床诊断，并使我们能够为其家人提供适当的治疗和遗传咨询。此外，这一发现有助于我们了解摩洛哥人群的遗传病。
背景
杰维尔和兰格-尼尔森综合征（JLNS），人类孟德尔遗传（MIM）220400，是一种罕见的常染色体隐性心听离子通道疾病，影响 1/200,000 至 1/1,000,000 名儿童 [1,2]。该病的特征是先天性极重度双侧神经性听力损失 (SNHL)、长 QT 间期（通常大于 500 毫秒）、室性心动过速和心电图 (ECG) 上的尖端扭转型室性心动过速发作 [2,3]。心脏症状大多出现在儿童早期，包括在压力、运动或惊吓期间发生的晕厥，有较高的心脏猝死风险 [2]。 90% 的 JLNS 病例是由 11p15.5 上的 KCNQ1 纯合或复合杂合功能丧失突变引起的 [4,5]。1q22.1-q22.2 上的 KCNE1 双等位基因突变已被确定为 JLNS 的另一个病因，从而确定了该疾病的遗传异质性 [6]。这两个基因分别编码电压门控钾通道的 α 亚基和 β 亚基，该通道在心脏中传导心肌细胞复极期间缓慢延迟整流钾离子 (K+) 电流，而在耳朵中，它参与内耳毛细胞富含钾的内淋巴产生 [5,7]。我们在此报告了一个受 JLNS 影响的摩洛哥家庭的临床和分子分析。
病例介绍
一名 10 岁的摩洛哥男孩被其心脏病专家转诊至我们的医学遗传学部门（拉巴特国家卫生研究所）进行遗传评估。他是一对健康近亲夫妇（堂兄弟；图 1）的长子，夫妇俩均来自摩洛哥西北部。没有猝死、耳聋、晕厥、癫痫或任何其他遗传病的家族史。妊娠期间一直进行医学跟踪，未报告并发症。他的母亲没有服药或植物疗法史。他的出生体重和身长在正常范围内，没有记录到畸形体征。6 个月时，他被听觉诱发电位测量诊断为严重的双侧 SNHL。他的第一次晕厥发作发生在 24 个月大时。他的心电图显示 QTc 间期明显延长 530 毫秒（用 Bazett 公式校正）并且 V1 至 V4 上 T 波交替（图 2）。超声心动图显示心脏结构正常。立即开始使用 β-肾上腺素能阻滞剂治疗。他的父母和两个弟弟（分别为 7 岁和 1 岁）临床表现正常。在获得书面知情同意后，我们采集了所有家庭成员的血液样本。使用标准技术分离脱氧核糖核酸 (DNA) [8]。通过桑格序列分析对 KCNQ1 和 KCNE1 的整个编码区和侧翼内含子区进行分子遗传学测试（详细信息可根据要求提供）。这导致在指示患者中鉴定出纯合移码突变 c.1343dupC（p.Glu449Argfs*14）。父母双方和一个兄弟姐妹（IV-2）都携带该突变的杂合子。该家族中最小的孩子没有携带移码突变（IV-3，图 3）。此前有报道称，一名患有长 QT 综合征 (LQTS) 的个体携带该变异的杂合子状态 [9]。
图 1
所研究家族的谱系。受影响的个体以阴影表示，并用箭头表示。接受突变检测的家庭成员以星号标记
图 2
患者的心电图
图 3
已鉴定的 c.1343dupC; p.Glu449Argfs*14 突变的电泳图。先证者 IV:1 表现出纯合 c.1343dupC; p.Glu449Argfs*14 突变，父母双方（III:5 和 III:6）和未受影响的兄弟 IV:2 均为杂合子。一个健康的兄弟（IV:3）为野生型等位基因纯合子。X 表示检测到的突变（C 碱基重复）的位置。箭头表示突变碱基的位置
讨论
原发性电功能障碍包括 LQTS、短 QT 综合征 (SQTS)、布鲁格达综合征 (BrS) 和儿茶酚胺能多形性室性心动过速 (CPVT)，其特征通常是在基线或特定条件下出现特定的心电图异常，例如运动（例如 CPVT 和 LQTS）、发热（例如 BrS）或药物刺激（例如 BrS）。近年来，家族性心律失常综合征的名单因另外两种疾病的出现而有所扩大，即早期复极综合征和特发性心室颤动 (VF) [7]。
LQTS 是一种临床和遗传异质性疾病。晕厥发作可能发生于婴儿期至中年，并伴有猝死风险 [10]。常染色体显性遗传模式是所有 LQTS 类型的典型特征（以前称为 Romano-Ward 综合征）。三种基因约占基因型阳性 LQTS 患者的 90%。LQT1 的特征是运动或情绪期间出现宽基 T 波和心脏事件。它源于 KCNQ1 的功能丧失突变。在 LQT2 中，T 波是双歧的，心脏事件主要发生在运动或情绪期间。它源于 KCNH2（也称为 ashERG）的功能丧失突变。SCN5A 的功能获得突变与 LQT3 有关。这些患者显示 ST 段长、T 波短，并且主要在休息或睡眠期间经历心脏事件。另外 12 种编码离子通道亚基（KCNJ5、KCNE1、KCNE2 和 SCN4B）或调节离子通道功能的蛋白质（AKAP9、CAV3、ANKB、SNT1、CALM1 和 CALM2）的基因与 LQTS 有关；然而，它们中的大多数很少被提及（<1%）[7]。
Jervell 和 Lange-Nielsen 综合征是 LQTS 的一种罕见临床变体，表现出心脏外表型，以常染色体

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