联合免疫检查点阻断和放射治疗可诱导复发性自然杀伤/T 细胞淋巴瘤持久缓解：病例报告和文献综述
抽象的
结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，主要采用含 L-天冬酰胺酶的方案进行治疗。复发性结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤预后不良，且尚无既定的治疗标准。
我们报告了一名 72 岁白人男性的病例，该患者患有远处鼻外复发的结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤，该患者已通过放射和免疫检查点阻断（使用派姆单抗）相结合的方式成功治疗。在对这名白人患者进行免疫治疗期间，患者在正电子发射断层扫描成像中发现了假性进展，并出现了新的皮肤和骨病变，通过支持治疗和继续进行免疫检查点阻断，该患者得到了成功治疗。
患者已处于近 3 年的临床、放射学和分子学完全缓解状态，未出现任何免疫相关不良反应。假进展是患者接受免疫疗法治疗时可能遇到的临床挑战，需要敏锐的临床敏锐度才能准确管理。我们认为这是迄今为止文献中报道的复发性结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤对免疫检查点阻断的最长反应持续时间。将放射疗法与免疫疗法相结合具有强有力的生物学原理。需要前瞻性评估结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤中放射疗法与免疫疗法相结合的最佳时机、剂量和持续时间。
背景
结外自然杀伤/T 细胞淋巴瘤 (ENKL) 是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，以频繁复发和预后不良而闻名。标准治疗前期疗法包括局限期疾病的联合放化疗，而晚期疾病则使用含 L-天冬酰胺酶的联合化疗方案，例如 SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷），但高达 40% 的病例会出现治疗失败 [1,2]。复发/难治性 (R/R) ENKL 的治疗需求仍未得到满足。已知 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染的细胞 PD-L1 表达增加，这表明 EBV 驱动的淋巴瘤可能特别容易受到 PD-1/PD-L1 阻断的影响 [3,4]。将放射疗法与免疫检查点阻断 (iRT) 相结合具有很强的生物学原理。我们报告了一例复发性 ENKL 病例，该病例在接受 iRT 治疗后获得了长期缓解。
病例介绍
一名 72 岁的白人男性，有冠状动脉疾病病史/冠状动脉搭桥术后病史、经尿道切除术治疗的非侵入性尿路上皮癌（未进行膀胱内治疗），并且监测到局限性前列腺腺癌，2013 年被诊断为“局限性”IE 期 ENKL，鼻型，涉及左鼻孔/上颌窦。诊断时 EBV 滴度 <1000 IU/mL。他接受了两个周期的 SMILE 治疗，但由于转氨酶升高，第一个周期后不再使用 L-天冬酰胺酶。随后，他完成了巩固性放化疗，使用顺铂至 45/50 Gy，使用调强放射治疗 (IMRT) 和另外两个周期的辅助化疗（图 1a）。他达到并保持了超过 4 年的完全分子和放射学缓解。 2018 年 4 月，患者出现左小腿前外侧疼痛、红斑和肿胀。磁共振成像 (MRI) 显示左胫骨近端皮质侵蚀，从膝关节到胫骨中部骨髓信号异常，肌肉软组织明显异常。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 显示左近端胫骨前肿块，大小为 9.4 × 9.7 cm（SUVmax 9.6），左腹股沟和髂外区有氟脱氧葡萄糖 (FDG) 阳性淋巴结（SUVmax 4.82）（图 1b、c）。
图 1
a影像显示，2013 年诊断时“局限性” I 期 ENKL 涉及左鼻孔/上颌窦，并使用 IMRT 野进行治疗。b2018 年复发时左下肢磁共振成像显示左近端胫骨皮质侵蚀，骨髓信号异常从膝关节延伸到胫骨中部骨干，肌肉软组织明显异常。c正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示左近端胫骨前肿块，大小为 9.4 × 9.7 厘米（SUVmax 9.6），左腹股沟和髂外区有 FDG 嗜好淋巴结（SUVmax 4.82）。d治疗结束时正电子发射断层扫描-计算机断层扫描显示代谢完全缓解的证据
左胫骨活检的形态学检查显示大面积凝固性坏死、血管侵犯和破坏。局部保存区域显示小到中等大小的异型淋巴细胞和散在的大淋巴细胞的弥漫性浸润，相关骨骼肌被破坏。免疫组织化学显示异型淋巴细胞对 CD2 和 CD3 呈不同程度的阳性，对 CD5、CD7、CD20 和 CD68 呈阴性。细胞表现出 CD56、TIA-1 和颗粒酶 B 的强表达。EBV 编码的小核糖核酸 (RNA) (EBER) 的原位杂交呈强阳性。PD-1 在一组异型淋巴细胞中的免疫组织化学呈阳性（图 2a-f）。同步流式细胞术显示，前向散射显示异常细胞群大小为小到中等，具有以下免疫表型：CD2(+)、表面 CD3(-)、CD4(-)、CD5(-)、CD7(-)、CD8(-)、CD30(-)、CD34(-)、CD45(亮 +)、CD56(亮 +)、TCRαβ(-) 和 TCRγδ(-)。血清 EBV 定量 PCR 显着升高（17,072 IU/mL）。IHC（22C3 pharmDx，Dako）检测 PD-L1 表达呈高表达，肿瘤比例评分为 70%。
图 2
a 组织切片含​​有大面积凝固性坏死，伴有血管破坏和非典型淋巴细胞浸润的血管侵入（苏木精和伊红，4 倍）。b 局部保存的区域显示骨骼肌被小到中等大小的非典型淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的浸润侵袭和破坏（苏木精和伊红，20 倍）。c 高倍视图显示具有圆形至不规则核的非典型淋巴细胞和浓缩染色质与分散的大细胞混合（苏木精和伊红，40 倍）。d 非典型浸润显示 CD56 强烈表达（完整免疫表型见正文）（CD56，40 倍）。e 非典型细胞中的 EBV 编码小 RNA（EBER）原位杂交呈阳性（EBER， 40×）。f 显示 PD-1 表达的细胞子集（PD-1，40×）
由于他有症状，最初接受左下肢 30 Gy 放射治疗（10 次分次），随后接受帕博利珠单抗治疗（每 3 周静脉注射 100 毫克）。四个周期后的 PET-CT 显示左脚和右胫骨近端出现新的 FDG 亲和性病变，但最初发现的胫骨病变的大小和 FDG 亲和性间歇性减小。对左脚病变进行活检，显示 EBV 阴性、CD56 阴性反应性淋巴组织。鉴于这些活检结果代表“假进展”，继续使用帕博利珠单抗。然后他接受左骨盆和腹股沟股盆的巩固性放射治疗，36/40 Gy，20 次分次。 EBV 定量 PCR 迅速下降，在 8 个周期后检测不到（图 3）。PET-CT 显示左腿前部 FDG 亲和力持续下降，与治疗反应一致（卢加诺 2-3），没有新的 FDG 亲和力病变 [图 1d]。患者没有出现免疫相关不良事件 (irAE)，迄今已完成 40 个周期的派姆单抗治疗。
图 3
图表显示了 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 定量 PCR 与放射和免疫治疗的关系的时间趋势
讨论和结论
自然杀伤/T 细胞淋巴瘤 (NKTCL) 是一种罕见疾病，在东南亚和南美的发病率分别为 5.2% 和 3%，但在北美和欧洲仅为 0.3% [3]。诊断时的中位年龄为 52 岁，男性患者较多。它通常位于结外，根据原发部位分为鼻腔或鼻外 [4]。尽管治疗方法有所进步，但鼻外 NKTCL 的预后不良 [5]。克隆性染色体外 EBV 感染是 NK 细胞淋巴瘤形成不可或缺的一部分，其血浆 DNA 定量已用于评估疾病负担和治疗反应 [6,7]。
复发性 ENKL 目前尚无公认的标准治疗方法，以吉西他滨为基础的化疗导致中位无进展生存期为 2.3 个月 [8]。在阐明 PD-L1 表达在 EBV 感染细胞中上调后，抗 PD1 免疫检查点抑制剂在复发/难治性 (R/R) ENKL 中的使用引起了关注 [9]。在一项回顾性队列中，71% 的 R/R 疾病患者使用单药派姆单抗后获得完全缓解 [10]。虽然该队列中除一名患者外，所有患者均每 3 周接受 2 mg/kg 的派姆单抗治疗，但根据 2018 年的一项回顾性研究显示疗效相似，我们的患者每 3 周接受 100 mg 的固定剂量治疗 [11,12]。低剂量 nivolumab 也显示出类似的结果 [13]。已发表的病例报告和一系列抗 PD1 药物在 ENKL 中报告的临床显著 irAE 包括肺炎、2 级皮肤 GVH

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付1元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付1元