米格鲁特联合酶替代疗法治疗 1 型戈谢病两例：两例病例报告
抽象的
静脉注射酶替代疗法是 1 型戈谢病的一线疗法，底物减少疗法是口服治疗的替代方法。酶替代疗法和底物减少疗法通常作为戈谢病的单一疗法使用。然而，一项随机研究和几份病例报告描述了短时间内的联合疗法。
我们报告了两例主要为盎格鲁撒克逊血统的女性戈谢病 1 型患者，她们联合使用了酶替代疗法和米格鲁他底物减少疗法来克服难治性临床症状。第一例患者在 17 岁时被确诊，并出现了戈谢病相关的骨骼表现，尽管开始接受伊米苷酶替代疗法，但骨骼表现仍然恶化。改用米格鲁他底物减少疗法后，她的骨骼症状有所改善，但出现震颤，最终改回酶替代疗法。由于持续的骨痛，后来重新开始使用米格鲁他并结合正在进行的酶替代疗法，她的骨骼症状得到改善，内脏表现也得到维持。随后酶替代疗法逐渐减少，患者一直成功维持米格鲁他。第二例患者在 3 岁时被确诊，15 岁开始接受伊米苷酶替代疗法。接受酶替代疗法 9 年后，她改用米格鲁他底物减少疗法，其核心症状维持/稳定了 3 年。后来，她加入了伊米苷酶替代疗法作为强化治疗，随后她的症状在 2.3 年内得到维持。但由于她搬家，米格鲁特停用，因此需要增加酶替代疗法的剂量。总体而言，两名患者都从联合治疗中获益。
虽然大多数戈谢病 1 型患者不需要同时接受底物减少疗法和酶替代疗法治疗，但目前的病例报告表明，在某些情况下合理使用联合疗法可能会有益。
背景
戈谢病 (GD) 是一种溶酶体贮积症，由编码酸性 β-葡萄糖苷酶 (葡萄糖脑苷脂酶；GBA) 的基因发生常染色体隐性突变引起。戈谢病是最常见的脂质贮积症 (LSD) 之一，全球发病率为 1:40,000 至 1:86,000 [1,2,3]。戈谢病的致病基因缺陷导致单核细胞/巨噬细胞系细胞内脂质平衡受损，随后肝脏、脾脏、骨髓和其他组织中充满脂质的巨噬细胞浸润。核心临床表现包括贫血、血小板减少、肝脾肿大和骨骼疾病 [4,5,6,7]。
除了骨髓移植（可能只适用于极少数情况）外，目前有两种获批的 I 型（非神经病变）GD 治疗方法。静脉酶替代疗法 (ERT) 包括每两周一次长期输注重组人酶 β-葡萄糖脑苷脂酶类似物，被视为一线疗法，并且已被证实可以改善血液学参数、器官肿大以及（在较小程度上）骨骼受累 [8,9,10]。口服底物减少疗法 (SRT) 针对酶葡萄糖神经酰胺合酶，是静脉 ERT 的口服替代疗法。短期临床试验和长期开放标签扩展研究证明了首个获批的口服 SRT 药物美格鲁特（Zavesca®，N-丁基脱氧野尻霉素 [NB-DNJ]，Actelion Pharmaceuticals，瑞士巴塞尔）在治疗 GD 的核心血液学和内脏症状方面的有效性和安全性 [11,12,13]。一项长期研究进一步表明，美格鲁特可用于由之前的 ERT 转换而来的稳定 GD1 患者的维持治疗 [14]，其他研究也报告了美格鲁特在 2-12 年内改善骨痛和骨矿物质密度 (BMD) 的效果 [15,16]。
虽然 SRT 和 ERT 通常作为单一疗法用于 GD，但之前有一项研究报告称，在 GD1 患者中短期使用了联合疗法 [17]。也有轶事报道称，在患有神经性 GD (GD3) 的个体患者中，使用不同药物的联合疗法 [18,19,20]。
我们报告了两例 GD 患者的病例，他们接受 ERT 和米格鲁特联合治疗以克服难治性临床症状：第一例是难治性骨痛；第二例是胃肠道症状和血小板减少症。
病例介绍
图 1
患者 1 和 2 治疗相关的核心疾病参数。彩色条表示治疗时间与治疗开始后的 x 轴时间的关系。灰色阴影区域表示每个参数的正常范围：Hb，110–150 g/L；血小板 130–400 × 109/L；壳三糖苷酶 4–120 nmol/hr/mL；脾脏体积（占体重的 0.2%：患者 1 90–120 mL，患者 2 100–150 mL）；肝脏体积（占体重的 2.5%：患者 1 1200–1300 mL；患者 2 1450–1550 mL）。IMIimiglucerase、VELvelaglucerase、MIGmiglustat
该女性患者出生于 1958 年，具有苏格兰、法裔加拿大和米克马克印第安人血统，17 岁时被诊断患有 GD，当时她被发现患有血小板减少症和脾肿大。她的酸性 β-葡萄糖苷酶水平为 2 nmol/mg 蛋白/小时（正常范围：8-16 nmol/mg 蛋白/小时），基因检测证实了突变 N370S 和 H162P 的复合杂合性。她于 1986 年首次到我们诊所就诊，当时她 28 岁，当时她的主要症状是容易瘀伤和因骨关节炎引起的左髋疼痛。唯一的异常体征是可触及的脾肿大（脾尖位于左肋缘以下 2.5 厘米）。她的血红蛋白 (Hb) 和白细胞计数正常，但血小板计数低（68 × 109/L）。骨髓穿刺及活检显示戈谢氏细胞浸润，且有大量巨核细胞，提示脾脏滞留是血小板减少的主要原因。影像学检查显示左髋关节缺血性坏死。
我们的病人失访了 16 年，2002 年再次就诊，左髋部以及中下背部持续疼痛。她仍然容易瘀伤，并抱怨过度疲劳。虽然她的血红蛋白水平和白细胞保持正常，但她有严重的血小板减少症（血小板计数为 28 × 109/L）和非常高的血浆壳三糖苷酶活性 [3840（疾病活动标志；正常范围：4-120 nmol/h/mL）] [21]。因此，她开始每两周输注一次伊米苷酶 ERT，剂量为 40 U/kg。她的髋部和背部疼痛持续恶化，只有强效止痛药和抗炎药才能部分缓解，在接受 ERT 治疗 3 年后，她于 2005 年 1 月接受了全左髋关节置换术（缺血性坏死）。虽然她的病情最初有所好转，但她开始在其他骨骼部位感到疼痛，需要低剂量氢吗啡酮治疗。她的伊米苷酶剂量增加到每 2 周 60 U/kg，持续 6 个月，病情仍然没有改善。
2007 年，我们的患者在参加临床试验 OGT-918-011（一项关于 SRT 维持治疗的长期研究 [14]）后改用口服米格鲁特治疗。在接受 3 个月的米格鲁特 100 毫克（每日三次）治疗后，她的骨痛有所改善，但出现了震颤。降低米格鲁特剂量后，震颤减少，但我们患者的骨痛复发。她在 3 个月后退出试验，并恢复每 2 周 40 U/kg 的伊米苷酶治疗。
2009 年，我们的患者出现了骨质危机，2010 年接受了四次每月一次的帕米膦酸盐静脉注射，但毫无效果。同年晚些时候，她从伊米苷酶换成了维拉苷酶，每两周 60 U/kg。最终剂量增加到 70 U，但对她的慢性骨痛和麻醉性镇痛药使用效果不大。从 2014 年起，她每周服用阿仑膦酸盐，每天服用钙和维生素 D，但她承认服用这些药物很不规律。
2014 年，在每周两次的维拉苷酶疗法中加入了米格鲁特（每日 100 毫克，逐渐增加至每日三次，每次 100 毫克）。两种药物的剂量都经过滴定，以最大限度地发挥益处，同时将副作用降至最低。在这种组合下，她的骨痛明显改善。在 2016 年的最后 6 个月，她每天服用两次米格鲁特 100 毫克，并逐渐减少维拉苷酶的剂量；后者于 2016 年 12 月停用。从那时起，她每天服用两次 100 毫克米格鲁特效果良好，骨痛没有加剧，耐力逐渐增加，疲劳减少。没有出现胃肠道副作用，也没有再次出现震颤。
她的血浆壳三糖苷酶水平，除了在全球伊米苷酶短缺期间短暂飙升至 1552 nmol/h/mL 外，一直处于 300-600 范围内。她的股骨和腰椎的骨髓负担评分 [22] 在两次不同的场合均为 5（满分 16 分）。下肢磁共振成像显示骨髓置换是典型的 GD，左股骨干有梗塞区域。这些发现自 2002 年首次记录以来一直没有变化。
第二名女性患者出生于 1983 年，3 岁时在国外确诊，当时她出现了明显的肝脾肿大。她的酸性 β-葡萄糖苷酶水平为 1 nmol/mg 蛋白/小时，是 N370S 和 RecNci1 突变的复合杂合子。7 岁时，她随家人移居加拿大，13 岁时开始接受 ERT 和阿糖苷酶治疗。15 岁时，她改用重组伊米糖苷酶。
2007 年，我们的患者参加了 OGT 918-011 临床试验，使用美格鲁特 [14]，并出现间歇性副作用，包括轻度震颤和排便次数增加。她的体重也下降了约 10 公斤，血小板计数从 150-160 × 109/L 降至 101 × 109/L。她于 2009 年完成试验，并继续使用市售美格鲁特。然而，出于上述原因，2010 年，她的美格鲁特剂量通过伊米苷酶 ERT 输注“增加”，最初剂量为每 2 周 20 U/kg。由于全球普遍存在伊米苷酶短缺，剂量暂时降至每 2 周 8 U/kg，美格鲁特剂量从每天 3 次 100 毫克降至每天 2 次 100 毫克。接受该方案治疗后，患者的胃肠道和神经系统症状改善，体重恢复原有，血小板计数增至 150 × 109/L 以上。由于患者及其丈夫移居国外，且安大略省批准使用联合疗法的权限不适用于其他司法管辖区，因此美格鲁特于 2013 年初停用。伊米苷酶剂量增加至每 2 周 27 U/kg。在 2.3 年的联合治疗期间，患者的壳三糖苷酶水平从 4607 降至 1339 nmol/h/mL，肝脏体积保持在正常值的 1.1 倍 (MN)，脾脏体积从 4.9 MN 减小至 3.7 MN。
该患者没有出现任何重大骨骼问题。磁共振成像一直显示典型的锥形瓶畸形以及骨髓浸润，但从 2002 年到 2016 年的 14 年间没有变化。
讨论
此前研究显示，美格鲁他是治疗 GD 核心血液学和内脏症状的有效长期维持治疗药物 [13,16]，研究表明，该药物可显著改善骨骼状态，早在治疗开始后 6 个月即可减轻骨痛 [15]。正如此前报道的那样，在本文介绍的两种病例中，美格鲁他单药治疗使接受 ERT 治疗且病情稳定的患者能够令人满意地维持核心 GD 疾病参数 [14]。然而，患者 1 最初选择停用美格鲁他，因为在初始治疗中常见的副作用（震颤），几年后她重新开始服用美格鲁他，并逐渐增加剂量，震颤未复发。因此，美格鲁他在减轻该患者骨痛方面发挥了 ERT 的“增强剂”作用 [17,18]。
虽然患者 1 在接受米格鲁特治疗的第一个治疗期内骨痛迅速减轻，但其他症状（主要是震颤）促使她重新接受 ERT。然而，她的骨骼症状对 ERT 仍然有抵抗力，无论是使用伊米苷酶还是后来使用维拉苷酶。这促使她决定尝试联合治疗，结果取得了显著的改善。在停用维拉苷酶后的几个月里，我们的患者的病情一直保持稳定。
患者 2 继续使用美格鲁他超过 5 年，尽管出现了震颤和胃肠道紊乱等轻微副作用。在 ERT 治疗稳定后，美格鲁他治疗期间核心 GD 疾病参数得以维持。2013 年她移居其他国家后，我们无法对她的联合治疗做出进一步调整。与患者 1 在 ERT 基础上加用美格鲁他不同，患者 2 在美格鲁他基础上加用 ERT（见图 1）。有趣的是，患者 2 在美格鲁他单药治疗期间血浆壳三糖苷酶升高，在重新引入额外的伊米苷酶 ERT 后降低。之前对 ERT 治疗稳定的患者进行美格鲁他治疗的长期研究也报告了类似的结果 [14]。
在戈谢病文献中，关于 ERT 和 SRT 联合治疗的报道很少。在唯一一项评估联合治疗的随机试验中，Elstein 等人报告了 36 名 17-69 岁 GD1 患者的数据，这些患者之前已接受 ERT 治疗并保持稳定，结果表明，在 6 个月的随机阶段，接受米格鲁特加 ERT（伊米苷酶）联合治疗的患者肝/脾体积减少幅度显著大于接受米格鲁特或伊米苷酶单药治疗的患者 [17]。然而，单药治疗组和联合治疗组的血红蛋白浓度和血小板计数变化相似，且患者人数有限。有趣的是，在开放标签的 18 个月延长期内，患者可以继续接受随机口服米格鲁特或静脉注射伊米苷酶单药治疗，或接受 SRT + ERT 联合治疗，所有患者都选择接受口服米格鲁特

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