慢性神经性戈谢病患者的联合治疗：病例报告
抽象的
神经性戈谢病的变体可视为临床表型连续体，分为急性和慢性两种形式。慢性神经性戈谢病的特征是神经症状出现较晚，神经和内脏受累时间较长。非神经性戈谢病的首选治疗方法是使用缺乏的人类酶葡萄糖脑苷脂酶的重组类似物进行酶替代疗法。酶替代疗法已被证实可改善与戈谢病相关的血液学和骨骼表现，但与大多数蛋白质一样，重组酶无法穿过血脑屏障，从而阻止对神经学表现的影响。使用米格鲁特（N-丁基脱氧野尻霉素）进行底物减少疗法可抑制葡萄糖神经酰胺合酶，该酶可催化糖鞘脂合成的第一步。由于米格鲁特可以穿过血脑屏障，因此有人提出，将其与酶替代疗法相结合，可能对治疗神经性戈谢病患者的神经系统症状有效。
我们报告了联合酶替代疗法和底物减少疗法对一名患有神经性戈谢病的 7 岁白人男孩的观察效果，该男孩为 L444P 突变纯合子。他从 18 个月大开始接受酶替代疗法，并开始同时接受美格鲁特治疗，根据体表面积在 1 个月内增加剂量，并在他达到 30 个月大时调整饮食。开始美格鲁特治疗后，他出现轻度腹泻，但腹泻频率/严重程度随着时间的推移而减少。他的脾肿大减轻，血液学值和血浆血管紧张素转换酶活性恢复正常。血浆壳三糖苷酶也显示出持续大幅下降。经过 5 年的联合治疗，患者没有出现神经系统损伤的迹象。
本病例支持了以下观点：口服米格鲁特联合静脉酶替代疗法可能有助于预防慢性神经性戈谢病患者的神经系统体征。饮食调整的重要性也得到了证实。需要进一步的后续研究来更好地确定这种戈谢病亚型的联合治疗的治疗效果。
背景
戈谢病 (GD) 是最常见的脂质沉积病之一，全球发病率为 1:40,000 至 1:86,000 [1–3]，但在阿什肯纳兹犹太人中发病率更高 [4]。戈谢病是由酸性 β-葡萄糖苷酶（葡萄糖脑苷脂酶；GBA）缺乏引起的，这是由于常染色体隐性遗传的 GBA 基因突变所致（OMIM 参考号 606463）。这种酶缺乏会导致葡萄糖脑苷脂（GBA 的底物）在单核细胞/巨噬细胞谱系细胞中积聚，然后通过富含脂质的巨噬细胞渗入肝脏、脾脏、骨髓和其他组织。戈谢病的临床表现包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、骨骼疾病，部分患者还会受累于神经系统 [5–8]。
根据神经系统症状的存在与否和进展速度，戈谢病通常分为三种表型。戈谢病 1 型（GD1）是迄今为止最常见的亚型，没有任何神经系统表现 [5]。戈谢病 2 型（GD2）是该病的急性形式，以严重的神经系统受累和早期死亡为特征，通常在 2 岁前死亡，而戈谢病 3 型（GD3）的特点是神经系统症状出现较晚，临床病程更长 [8,9]。建议将 GD2 描述为急性神经性戈谢病 (NGD)，将 GD3 描述为慢性 NGD [10]。慢性 NGD 的主要神经系统表现是早期出现水平核上性凝视麻痹，随后通常出现进行性认知障碍、肌阵挛性癫痫、共济失调和痉挛 [9,11]。
目前已获批两种治疗 GD 的方法。静脉酶替代疗法 (ERT) 被视为一线疗法，包括每两周一次慢性输注重组人酶 GBA 类似物，该类似物可催化葡萄糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。ERT 已被证实可改善血液学参数（血红蛋白浓度和血小板计数）、器官肿大和骨骼受累 [12,13]。对于不适合静脉 ERT 的轻度至中度 GD1 患者，口服底物减少疗法 (SRT) 和葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂米格鲁司特 (N-丁基脱氧野尻霉素) 被视为二线治疗选择 [14,15]。
必须注意的是，由于重组酶是蛋白质，它们不会穿过血脑屏障，因此已被证明对 NGD 的神经系统疾病表现影响甚微 [10,16]。相反，小分子亚氨基糖米格鲁特已被证明具有广泛的组织分布和部分穿过血脑屏障的能力 [17,18]。基于这些化学特性，米格鲁特被批准用于治疗患有进行性神经退行性疾病尼曼匹克病 C 型的成人和儿童患者的进行性神经系统表现 [15]。迄今为止，米格鲁特在慢性 NGD 患者中的治疗结果好坏参半 [19–21]。我们报告了一例 7 岁儿童慢性 NGD 患者，该患者接受了 ERT-SRT 联合治疗。
病例介绍
我们的患者是一名 7 岁的意大利男孩，出生时妊娠平稳，妊娠期正常。16 个月时，他出现临床上明显的腹部肿大，被转诊接受肿瘤科检查。初步检查显示贫血、血小板减少和脾肿大。骨髓活检显示存在泡沫细胞，这导致怀疑患有溶酶体贮积病。生化检测显示酸性磷酸酶水平升高（47.8 IU/L [正常范围 5-7 IU/L]）和壳三糖苷酶活性升高（508 nmol/mg 蛋白 [正常范围 5.9-41.0 nmol/mg 蛋白]），以及 β-葡萄糖苷酶活性降低（2 nmol/mg/蛋白 [正常范围 4.5-18.0 nmol/mg/蛋白]）。分子分析显示 GBA 基因存在纯合 L444P 突变（OMIM 参考 606463），证实了慢性 NGD 的诊断。
患者在 18 个月大时开始接受 ERT，剂量为每 2 周 60 U/kg。此后，当患者达到 30 个月大时，我们决定将 ERT 与 SRT 和美格鲁特联合使用。这一临床决定得到了我们机构伦理委员会的批准，并在开始联合治疗之前获得了患者父母的知情同意。美格鲁特的剂量根据患者的体表面积进行调整，并在前 4 周按照以下方案增加剂量：第 1 和第 2 周服用目标剂量的三分之一，第 3 和第 4 周服用目标剂量的三分之二，1 个月后服用目标剂量（100 mg，每日三次）。从开始美格鲁特治疗前 2 周开始，患者还遵循特定的饮食调整，避免在单餐中摄入大量含碳水化合物的食物，尤其是富含双糖（如蔗糖和麦芽糖）的食物，以确保可接受的胃肠道耐受性。开始米格鲁特治疗后，他出现了轻微腹泻症状，但随着时间的推移，腹泻频率和严重程度逐渐降低。
从开始接受 ERT/米格鲁特联合治疗开始，我们观察到脾肿大减少，血液学值和血浆血管紧张素转换酶活性逐渐恢复正常（表 1）。在诊断时评估血浆壳三糖苷酶，然后在随访期间大约每 6 个月评估一次。在开始接受 ERT 后，数值最初出现下降，在开始接受米格鲁特治疗后，数值进一步大幅下降且持续下降（图 1）。
图 1
治疗期间血浆壳三糖苷酶随时间的变化。大约每 6 个月评估一次壳三糖苷酶值。这些数据表明，联合治疗开始后血浆值有所降低。ERT酶替代疗法，SRT底物减少疗法
患者已根据 GD 的推荐指南接受随访，该指南规定每 6-12 个月进行一次全面的神经系统检查、眼球运动临床评估和心理评估 [10]。经过 5 年的联合治疗和随访，患者未出现任何神经系统损伤迹象。截至 2016 年 2 月，患者未出现任何癫痫危象，临床表现良好，配合度高。患者肌肉张力和营养良好，反射正常，双腿反射略有亢进，Romberg 征阴性。脚趾和脚跟行走正常。尤其是，眼部检查未发现扫视运动速度减慢的证据，视觉诱发电位正常。患者的听觉大脑反应也正常。此外，患者未出现任何认知障碍，自 5 岁起就一直以良好的成绩定期上学。
讨论
根据修订后的建议，NGD 可定义为经生化证实患有 GD 的患者存在神经系统疾病 [10]。神经病变型 GD 是最罕见的变体，尽管已报告了一些高发病率的病例群，例如挪威诺尔布滕的病例群，与非神经病变型 GD 1 型不同，该病例群与犹太血统无关 [3,5]。GBA 基因位于 1q21 染色体上，已发现约 400 个与 GD 和帕金森病相关的突变 [22]。其中大多数发生在纯合状态下。我们的患者携带 L444P/L444P 基因型，通常会导致慢性神经系统表型 [6,23,24]。
慢性 NGD 患者神经系统受累的首发临床症状通常出现在 2 岁左右，并随着时间的推移而恶化 [6]，L444P 纯合子患者通常在生命早期或晚期婴儿阶段出现至少一种神经系统受累的症状 [6,23–25]。相比之下，我们的患者在最后一次临床就诊（7 岁）之前没有出现任何神经系统症状。这一发现与我们自己在有限地理区域内对五名具有相同基因型的老年患者的临床记录形成对比，这些患者均接受了 ERT 单药治疗，并在生命前 5 年出现神经系统损伤。
ERT/SRT 联合疗法的积极效果首次见于 2007 年，一名 32 岁患者除使用 ERT（伊米苷酶）60 IU/kg 每 2 周一次外，还使用美格鲁他 200 mg 每日三次治疗 2 年 [19]。患者在 22 岁时首次出现神经系统体征。尽管接受了 ERT 治疗，5 年后剂量增加至每 2 周 240 IU/kg，但他的神经系统状况仍逐渐恶化。在使用美格鲁他之前，该患者频繁出现多灶性肌阵挛（每日高达 50 次全身性癫痫发作），并且手臂和腿部出现严重的肌张力障碍，导致其只能坐在轮椅上。经过 2 年的联合治疗，患者的神经系统状况明显改善，癫痫发作频率减少至约每天 10 次。此外，他的肌张力障碍也有所改善，不再需要坐在轮椅上。
其他研究也尝试评估美格鲁特加 ERT 联合治疗对 NGD 的疗效，但迄今为止报告的结果好坏参半。在一项为期 24 个月的随机对照试验中，研究人员对 30 名慢性 NGD 患者进行了研究，比较了美格鲁特加 ERT（n= 21）与单独使用 ERT（n= 9）的治疗效果，研究基础是垂直扫视眼球运动 (VSEM) 速度相对于基线的变化 [26]。治疗组之间在 VSEM 速度或其他次要神经系统参数方面没有显著差异，但联合治疗似乎对肺功能和壳三糖苷酶活性有积极影响。虽然对肺功能的意外积极影响本身可以证明美格鲁特和 ERT 联合治疗的合理性，特别是对于肺部受累的患者，但神经系统发现尚无定论，留下了一些未解决的问题。首先，所有参加试验的患者 VSEM 速度均降低。由于缺乏无症状患者，因此无法确定联合治疗对预防神经系统症状是否无效。其次，24 个月的观察期可能太短，无法根据 VSEM 确定治疗反应 [26]。
一系列病例的作者报告了三名患有慢性 NGD 的兄弟姐妹接受联合治疗的结果，他们均为 L444P 突变纯合子 [27]。患者开始接受联合治疗时的年龄分别为 14 岁、10 岁和 5 个月。最小的患者在疾病早期接受了美格鲁他治疗，此时他仅表现出 VSEM 紊乱，并且在治疗 3.5 年后未出现任何神经系统体征。其他患者的病情更为严重，从 1.5 岁起就表现出明显的神经系统损伤，未表现出任何神经系统改善。作者指出，在 NGD 病程早期开始联合治疗实际上可能会预防或至少延迟神经系统症状的出现，而在已有损伤的患者中表现出神经系统改善可能更加困难和/或需要更长的时间 [27]。
Accardo 及其同事还报告了美格鲁特单药治疗对 NGD 神经系统体征的潜在有益作用，该研究基于两姐妹的研究结果，这两姐妹具有相同的基因型 (R353G/R353G)，均患有晚发型 NGD [21]。两名患者均从 ERT 转为美格鲁特，并均接受巴比妥类药物治疗以控制癫痫发作 [21]。其中一名姐妹出现了眼球运动体征，VSEM 峰值速度降低（259 度/秒），在接受美格鲁特治疗 2 年后有所改善（851 度/秒）。
我们患者服用美格鲁特后
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