卢萨卡轮状病毒疫苗队列研究中先天性梅毒的临床表现：病例系列
抽象的
尽管国家产前门诊项目十分完善，但孕产妇和先天性梅毒仍然是赞比亚的一个重要公共卫生问题。本病例系列报告了赞比亚卢萨卡七名被诊断患有先天性梅毒的婴儿的临床表现。
本系列病例是从一个婴儿队列中偶然发现的，该队列参与了一项招募 6 周龄婴儿的轮状病毒疫苗免疫原性研究。作为对入组参与者临床护理的一部分，我们使用快速血浆反应素检测对出现以下不良事件的儿童的母亲进行了梅毒筛查：(i) 反复上呼吸道感染/鼻炎、(ii) 皮肤病变和 (iii) 体重增长缓慢。在 2018 年 9 月至 12 月期间入组的 214 对母婴队列中，共有 115 名 (44.4%) 母亲报告在产前护理期间未接受过筛查。其中，四名 (3.5%) 报告检测呈阳性；只有两名接受了治疗。57 名符合筛查标准的儿童中，有 7 名 (26.6%) 的快速血浆反应素检测结果呈阳性。诊断时的平均年龄为 4.5 个月（标准差为 1.3 个月），常见的表现包括鼻炎（6/7）、皮肤病变（4/7）、结膜炎（3/7）、苍白/贫血（5/7）、消瘦（2/7）和体重过轻（5/7）。七名婴儿中有三名接触过人类免疫缺陷病毒。诊断后，所有七例病例均根据国家治疗指南接受了标准治疗。即，7 例中有 6 例住院治疗并使用青霉素治疗 10 天，而 7 例中有 1 例在门诊接受治疗并每天使用普鲁卡因青霉素治疗 10 天。
这些发现表明，尽管梅毒筛查是赞比亚标准产前护理的一部分，但并未得到最佳提供。迫切需要解决梅毒筛查和治疗方面的计划缺陷，以避免长期后遗症。此外，无论母亲的人类免疫缺陷病毒状况如何，临床医生在面对这些临床症状时都需要提高怀疑指数并排除梅毒。
背景
梅毒是一种由梅毒螺旋体引起的性传播疾病，如果不进行适当的抗菌治疗，会导致慢性感染，并出现不同的临床阶段 [1,2,3,4,5,6,7]。关于梅毒的起源，人们提出了许多理论，包括前哥伦布假说、一神论假说和哥伦布假说 [8,9,10]。尽管几个世纪以来，这种疾病一直与性传播有关，但直到 1906 年，人们才明确确定了病因，并将病原体归类为细菌梅毒螺旋体。后来，在 1949 年，Nelson 和 Mayer 描述了梅毒螺旋体固定试验 (TPI)，这是第一个真正特异性的梅毒诊断血清反应 [11]。1943 年，随着青霉素的发现，梅毒的治疗发生了根本性变化，青霉素至今仍是治疗的主要手段 [11,12]。梅毒临床分为三个特征鲜明的阶段，即原发性、继发性和三期，原发性梅毒表现为单个无痛性下疳。如果不进行治疗，它会在数周或数月内发展为继发性疾病，表现为一系列临床症状，包括发烧、无痛性淋巴结肿大、弥漫性皮疹以及生殖器或会阴湿疣。在此之后是潜伏期，在此期间患者可能长时间无症状，但梅毒螺旋体血清学检测仍呈阳性。在三期或晚期，该病会影响多个器官，并导致神经系统和心血管系统并发症 [1,7,13,14]。在孕妇中，梅毒主要在子宫内传播给胎儿，但也会在分娩过程中传播，导致先天性梅毒。如果不治疗，梅毒还会导致不良妊娠结局，如早产、低出生体重、非免疫性胎儿积水、死产和围产期死亡 [6,15,16,17,18]。感染梅毒的婴儿出生时往往没有症状，数月至数年后才出现症状 [19,20]。先天性梅毒分为早期先天性梅毒和晚期先天性梅毒，前者症状出现在 2 岁之前，后者出现在 2 岁之后 [20]。早期先天性梅毒的症状包括鼻炎（“鼻塞”）、皮疹、肝肿大、脾肿大、淋巴结肿大、宫内生长受限 (IUGR) 和贫血。2 岁以后，由于持续的炎症，临床特征变得更加明显，包括牙齿和肌肉骨骼表现，如哈钦森牙齿和鞍鼻畸形。晚期先天性梅毒也常常会影响中枢神经系统，患者会出现眼梅毒（间质性角膜炎）和第八神经耳聋等症状[19,20]。
全球孕产妇梅毒负担仍然很高。2016 年，孕产妇梅毒的估计患病率为 0.69%（95% 置信区间为 0.57–0.81%），孕妇梅毒病例总数为 988,000 例 [18]。这导致全球先天性梅毒病例数为 661,000 例（538,000–784,000 例）[18]。如果得不到充分治疗，先天性梅毒可导致不良出生结果，包括早期胎儿死亡、死产、新生儿死亡、早产和低出生体重。在 661,000 例病例中，估计有 355,000 例（290,000–419,000 例）病例出现不良出生结果 [18]，这进一步表明有必要扩大筛查和治疗覆盖范围。
由于其病理生理学，梅毒还会促进人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，从而使这两种疾病成为巨大的公共卫生问题；尤其是在负担最重的中低收入国家 [21,22]。世卫组织最近关于消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的指导方针设定了产前保健覆盖率达到 95% 和梅毒筛查覆盖率达到 95% 的目标，以实现每 10 万活产婴儿中先天性梅毒病例少于 50 例的目标 [23]。
在赞比亚，疾病负担仍然很高。2016 年的一项全国调查发现，15-59 岁成年人中梅毒的总体患病率为 6.8%，其中女性患病率为 7.2%，男性患病率为 6.3% [22]。这与 2008 年报告的早期结果相似，当时女性梅毒的患病率为 6.5%，男性梅毒的患病率为 7.4% [24]。
1982 年的一项早期研究调查了住院的孕妇，她们的妊娠以自然流产或死产告终，发现在妊娠后半期流产的妇女中，高达 42% 的妇女有梅毒感染的证据 [25]。同样，最近的研究表明，尽管国家产前计划规定在第一次产前检查时必须进行 HIV 和梅毒检测，但赞比亚的孕产妇梅毒负担仍然很高 [2,26,27,28,29]。
在本病例系列中，我们记录了赞比亚卢萨卡乔治城市健康中心对轮状病毒疫苗免疫原性的一项小规模队列研究中婴儿先天性梅毒的诊断和治疗的临床表现。
本系列介绍的七个病例来自赞比亚的一项随机对照试验 (ROVAS-2)，该试验比较了两剂和三剂 Rotarix 疫苗在增强和延长疫苗免疫反应方面的作用。乔治妇幼保健部门向前来接受 6 周免疫接种的母婴对提供了研究特定信息，并邀请有兴趣参与研究的母亲前往临床研究地点。2018 年 9 月至 2019 年 11 月，赞比亚卢萨卡乔治健康诊所的研究地点共招募了 214 对母婴对（年龄在 6 至 12 周之间的婴儿）。
在筛查和入组期间，收集了社会人口统计数据、水、环境卫生和个人卫生 (WASH) 习惯以及产前护理信息，如出勤率、HIV/梅毒筛查和铁补充剂的使用情况。在参与研究的 214 名母亲中，115 名 (53.7%) 报告在常规产前护理期间接受了梅毒筛查，而 95 名母亲 (44.4%) 在产前期间未接受梅毒筛查。在产前护理期间接受筛查的母亲报告了筛查测试结果，结果发现 4/115 (3.5%) 对 RPR 有反应，其中两名 (50%) 接受了梅毒治疗。在接受筛查的母亲中，111/115 (96.5%) 对 RPR 无反应，而四名母亲 (1.9%) 报告不知道她们的 RPR 筛查测试结果。
作为对入组参与者临床护理的一部分，我们使用快速血浆反应素 (RPR) 测试筛查了 57 名出现梅毒不良事件的婴儿的母亲。如果婴儿出现以下情况，则对婴儿的母亲进行筛查：(i) 反复上呼吸道感染/鼻炎疾病，(ii) 皮肤病变，以及 (iii) 体重增长缓慢。图 1 显示了病例系列中参与者的研究流程。
图 1
学习流程图
本报告中介绍的所有 7 个病例均在 6 周龄时被纳入 ROVAS 2 研究，并在研究期间被纳入乔治临床研究站点的常规临床护理。每个病例的具体特征如下：
病例介绍1
一名 5 个月大的女孩，在过去 3 个月内，她出现 3 天咳嗽和反复阴道分泌物增多以及体重过轻的病史。据说分泌物自出生时就一直存在，时断时续，在就诊前 3 天内恶化。值得注意的是，该婴儿在 4 天大时曾接受结膜炎治疗，在 10 周大时曾接受上呼吸道感染 (URTI) 治疗。她纯母乳喂养，尽管奶水充足，但体型比同龄人要小。母亲为 HIV 阴性，怀孕期间未接受梅毒筛查。有妊娠期母亲发热性疾病病史，但病史不具特异性。
检查时，她精神抖擞、面色苍白，体型比同龄人矮小（体重 5.4 公斤，身长 64 厘米，Z 分数：-3 SD 至 -2 SD）。生命体征正常，呼吸道检查时，儿童有双侧捻发音。腹部和心血管检查正常。皮肤检查发现全身色素沉着斑点（愈合性皮炎）。泌尿生殖系统检查也正常。RPR 呈反应性，滴度为（1:4）。全血细胞计数 (FBC) 发现患者患有小细胞低色素性贫血（Hb 7.0 g/dL、MCV 59.7 fL、MCH 17.2 pg）和白细胞增多症（WCC 15 × 103/uL）。分类计数正常。
她入院后接受了水溶性结晶青霉素 G（青霉素）270,000 IU 静脉注射，每日四次，共 10 天。随访期间，呼吸道和泌尿生殖系统症状已缓解。
病例介绍2
6 个月大时，孩子出现咳嗽和发烧病史 1 天。母亲报告称，在此次就诊前一周，孩子因不明原因发热在乔治健康中心门诊部接受治疗。既往病史显示，孩子曾接触过 HIV，并在 1 周大时因呼吸道感染入院。此外，孩子在 3 个月和 4 个月大时曾因皮炎和脓肿接受治疗。
孩子神志清醒，面色苍白，没有呼吸窘迫，但呼气时有哨声。口腔鹅口疮也很明显。胸部检查发现双侧捻发音。检查时其他系统无异常。RPR呈反应性，FBC显示小细胞低色素性贫血（Hb 7.1 g/dL，MCV 71.9 fL，MCH 18.2 pg），淋巴细胞增多（72%）和单核细胞增多（11%）。
他被送往马泰罗一级医院，静脉注射青霉素 300,000 IU，持续 10 天。出院后，母亲返回医院，报告孩子情况好转，症状已消失。
病例介绍3
6 个月大时，婴儿和母亲到研究诊所就诊，他们有过去 4 个月手掌和脚底“脱皮”皮疹的病史。据称皮疹是间歇性的，并伴有反复发作的咳嗽和鼻炎。母亲还报告说，在发病前一周内出现全身皮疹。系统回顾未发现任何异常。值得注意的是，他的病史表明他没有接触过 HIV，并在马特罗一级医院通过自然阴道分娩出生。记录的出生体重为 3.5 公斤，母亲报告说她在产前护理期间没有接受过梅毒筛查。该婴儿曾接受过两次急性腹泻病治疗，均顺利痊愈。该婴儿根据赞比亚国家 EPI 指南进行了免疫接种。
研究医生检查时发现，儿童病情稳定，只有鼻塞和呼吸嘈杂的症状。他的体重和身高分别为 6.4 公斤和 64 厘米（-1 SD 至 -2 SD）。皮肤和皮下系统检查发现，下巴上有多个凸起的病变，手掌和脚底有脱屑性皮疹。腹部检查发现肝脏可触及，而胸部和心血管检查正常。RPR 和 TPHA 均为阳性，滴度为 1:32，FBC 显示小细胞低色素性贫血（Hb 10.2 g/dL、MCV 66.7 fL、MCH 21.3 pg）和白细胞增多症为 17 × 103/μL，淋巴细胞增多症为 71%。
他被送往马泰罗一级医院，接受青霉素治疗 4 天，随后肌肉注射普鲁卡因青霉素 300,000 IU 7 天。治疗结束后，母亲报告说孩子好多了，症状也消失了。
病例介绍4
该患者 5 个月大时因咳嗽和鼻炎就诊，以生理盐水滴眼治疗，作为上呼吸道感染治疗。一个月后，患者出现眼分泌物和眼睑“发粘”3 天。根据这一表现，对其母亲进行了梅毒筛查，RPR 检测呈反应性。值得注意的是，孩子足月出生，出生体重 3.7 公斤，未接触过 HIV。新生儿期无病史。孩子纯母乳喂养，生长发育符合预期。
检查时，该儿童精神抖擞、活跃，营养良好（体重 6.8 公斤，身长 67 厘米，Zscore -2 SD 至 -1 SD）。生命体征正常。眼部局部检查未发现明显眼分泌物。呼吸、腹部和心血管检查正常。RPR 呈反应性，但未进行滴度测定。进行了 FBC 检查，发现患者患有正细胞低色素性贫血（Hb 9.1 g/dL，MCV 72.9 fL，MCH 22.9 pg）。分化计数显示淋巴细胞增多。
他被认定为无症状先天性梅毒患者，并接受了水结晶青霉素 G（苄青霉素）355,000 IU 静脉注射，每日四次，共 10 天。经静脉注射抗生素治疗后，所有症状均消失。
病例介绍5
该患者在 4 个月大时出现咳嗽和打喷嚏 2 天的症状。她用生理盐水滴鼻剂治疗鼻炎。当时，患者的母亲根据筛查标准接受了梅毒筛查，RPR 检测呈阳性。值得注意的是，在她的既往病史中，孩子曾接触过 HIV，母亲在新生儿时期颈部周围出现非特异性皮疹，出生后不久脚底和手掌表面皮肤脱落。出生史显示她是足月出生的，出生体重为 3.4 公斤。
检查时，她神志清醒、活跃，没有呼吸困难。她没有苍白或黄疸。所有生命体征均在正常范围内。她看起来比同龄人矮小（体重 4.6 公斤，身高 58.5 厘米，Z 值：-3 < -2）。胸部检查正常。
由于家庭条件所限，她在门诊接受普鲁卡因青霉素G 230,000 IU的治疗，每天肌肉注射一次，持续10天，之后所有症状均得到缓解。
病例介绍6
4 个月大时，参与者出现腹泻和咳嗽 1 周病史，并伴有眼分泌物和发烧 3 天病史。据报道，该儿童活跃且母乳喂养良好。她在家中通过自然阴道分娩出生，出生后不久因败血症被送往三级医院。记录的出生体重为 3.0 公斤，并且孩子没有接触过 HIV。
检查发现，孩子情况稳定，无发热，面色苍白或黄疸。她没有呼吸窘迫，水分充足。她的体重为 5.6 公斤，身高 64 厘米，体温为 37.6 °C。诊断为急性腹泻病伴鼻炎，但仍需排除先天性梅毒。对母亲和婴儿都进行了 RPR 测试，结果均为阳性。
医生诊断为先天性梅毒，并将孩子转诊至马特罗一级医院。孩子入院后接受青霉素静脉注射，每日四次，每次 300,000 IU，共 10 天。母亲返回研究地点并报告所有症状均已消失。
病例介绍7
一名 2 个月大的男婴，出现呼吸困难、鼻炎和咳嗽病史 1 周，并且在过去 2 天内症状逐渐加重
检查发现患儿体质虚弱，呼吸急促，面色不苍白，无黄疸，口腔念珠菌病，腹股沟淋巴结肿大，体重3.8公斤，身长53厘米，腋温36.6℃，呼吸系统检查发现鼻孔张开，肋下、肋间凹陷，双侧捻发音，其他系统正常。
该儿童被诊断为 RVD 暴露性肺炎，并入院接受进一步治疗，包括每 6 小时静脉注射一次青霉素、用鼻塞吸氧以及抽吸口腔和鼻腔分泌物。对母亲和婴儿都进行了 RPR 测试，结果呈阳性。该儿童在 UTH 儿童医院住院 10 天，在随访中，该儿童状况良好，症状已消失。
在确诊的7例先天性梅毒病例中，鼻炎症状最为常见，有6例出现该症状，4例出现皮肤损害和贫血，3例出现结膜炎（表1）。
病例研究的临床特征如表 2 所示。上呼吸道症状是最常见的表现症状，诊断年龄为 30-180 天（中位数 = 42 天，四分位距 (IQR) 5-105 天）。
其中三名婴儿接触过艾滋病毒，只有一例婴儿的母亲在产前护理期间接受过梅毒筛查，自我报告的结果为阴性。
关于病例的营养状况，诊断时有三名儿童消瘦（≤ 2 SD WHZ）和体重过轻（≤ 2 SD WAZ），在进行全血细胞计数的所有五例病例中，这些
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