静脉和动脉血栓形成提示年轻患者存在潜在的骨髓增生性疾病：病例报告
抽象的
骨髓增生性肿瘤 (MPN)，如真性红细胞增多症 (PV) 和原发性血小板增多症 (ET)，可能与静脉和动脉血栓形成的风险高有关。然而，这两种并发症同时存在的情况非常罕见，以前从未有过报道，尤其是在没有 MPN 病史的年轻人中。
我们报告的病例是一名 39 岁的摩洛哥白人男性患者，无心血管危险因素 (CVRF)，表现为急性胸痛。2 周以来，他还患有严重的头痛。心电图 (ECG) 显示后外侧导联 ST 段抬高型心肌梗死。脑计算机断层扫描 (CT) 扫描显示蛛网膜下腔出血 (SAH)，脑磁共振血管造影 (MRA) 发现上矢状窦血栓形成 (SSST)。常规血液检查显示血红蛋白和血细胞比容升高，此外还有白细胞增多和血小板增多症。他的冠状动脉造影显示左回旋支动脉口 (LCX) 中有血栓。进一步检测显示 Janus 激酶 2 (JAK2) V617F 突变阳性，促红细胞生成素水平低，根据 2008 年世界卫生组织 (WHO) 标准确诊为真性红细胞增多症 (PV)。除使用羟基脲进行骨髓抑制治疗外，还进行了抗血栓和抗缺血治疗，临床和生物学进展良好。
本病例表明，MPN 是血栓形成的重要原因，尤其是对于没有其他风险因素的年轻患者。早期诊断和适当的治疗是至关重要的，以免发生危及生命的并发症，这些并发症有时会以与动脉和静脉血栓事件相关的不寻常形式出现。
背景
骨髓增生性肿瘤 (MPN) 是一组血液系统疾病，其特征是所有造血骨髓元素异常增生，导致高粘滞状态和血小板增多。血栓栓塞和心血管事件可能是该疾病的危及生命的并发症 [1]。
在血栓并发症中，超过三分之二的病例会发生动脉事件，例如急性心肌梗死 (AMI) 和中风，通常是在动脉粥样硬化和传统心血管危险因素 (CVRF) 的情况下发生的 [2]。动脉血栓事件很少影响没有 CVRF 的年轻人，这是揭示年轻患者动脉血栓形成不太常见原因之一的起点：MPN。此外，三分之一的病例中，MPN 也是静脉血栓并发症的罪魁祸首，包括脑静脉血栓形成 (CVT) [2]。
然而，这两种血栓并发症之间的关联非常罕见，以前从未被描述过。
本病例强调指出 MPN 是无 CVRF 的年轻患者血栓形成的重要原因的重要性。它强调了早期识别疾病的必要性，这种疾病有时最初可能以与动脉和静脉事件相关的异常形式出现，以便启动适当的管理策略。
病例介绍
我们报告了一名 39 岁摩洛哥白人男性患者的病例，该患者没有传统的心血管危险因素，也没有静脉血栓栓塞症，他于 14 小时前因急性胸骨后缩窄性胸痛（放射至左肩）到急诊室就诊，根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，该患者为 II 期呼吸困难，并伴有严重头痛，据他描述，头痛两周以来反复发作，没有相关的神经系统功能缺损或脑膜综合征。
体格检查发现患者神志清醒，面部红肿，血压 140/75 mmHg，脉搏 103 次/分（律齐），室内空气氧饱和度 98%，心脏、神经系统、胸部和腹部检查正常。入院时心电图 (ECG)（图 1）显示后外侧导联（V5-V6、DI-aVL、V7-9）ST 段抬高，伴有坏死性 Q 波，V1-4 导联 ST 段压低（镜像）。经胸超声心动图 (TEE) 显示侧壁和下壁运动减弱，左心室射血分数 (LVEF) 为 40%，充盈压升高，还有严重的缺血性二尖瓣反流和中度三尖瓣关闭不全，估计跨瓣压差为 77 mmHg，右心室功能正常。冠状动脉造影（图2）显示左回旋支（LCX）口有血栓，左主冠状动脉（LM）较短且痉挛，其余动脉正常，无动脉粥样硬化迹象。
图 1
入院时 18 导联心电图 (ECG) 显示后外侧导联 ST 段抬高，伴有坏死 Q 波，前隔尖导联呈镜面视图。
图 2
右前斜（RAO）尾部投影冠状动脉造影显示左回旋支动脉（LCX）口处有血栓（红色箭头），以及一条短而痉挛的左主冠状动脉（LM）。
由于严重头痛且对止痛药没有反应，进行了脑部非增强 CT 扫描，显示两侧侧脑室枕角出血，无弥漫性 SAH（Fisher 4 级）。
随后进行了脑磁共振血管造影 (MRA)，除了脑室内出血外，还发现了上矢状窦血栓形成 (SSST)（图 3）。
图 3
a轴向 T2*GE 磁共振成像显示上矢状窦内有低衰减血栓，并伴有“空三角洲”征（蓝色箭头），两侧脑室枕角有低信号区域，与蛛网膜下腔出血相对应。b矢状磁共振静脉造影显示上矢状窦充盈缺损，提示有上矢状窦血栓形成 (SSST)（绿色箭头）
患者基线实验室检查结果如表 1 所示。
骨髓检查显示所有细胞系均增多，提示为骨髓增生性疾病。进一步检查发现JAK2/V617F突变阳性，促红细胞生成素水平低（1.2 mU/ml），BCR/ABL1重排的细胞遗传学研究为阴性。抗核抗体（AAN）、抗磷脂抗体（APA）、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物检测均为阴性。腹部超声检查未见异常，无肝脾肿大。根据这些结果，根据世界卫生组织（WHO）修订的标准（表2）[3]确认了PV的诊断。
患者心肌梗塞，在神经科医生的指导下，医生首先为患者服用雷米普利、比索洛尔、阿托伐他汀和呋塞米，以及低剂量阿司匹林，此前患者再次接受脑 CT 扫描，结果显示 48 小时后出现静止性蛛网膜下腔出血 (SAH)。随后医生还开始进行细胞减灭疗法，最初每天服用 15 mg/kg 羟基脲。
考虑到患者血栓风险高，且伴有脑静脉血栓形成 (CVT)，我们谨慎地开始抗凝 (AC) 治疗。我们与神经内科团队密切合作，开始静脉注射低剂量普通肝素，起始剂量为 18 UI/Kg/D，目标部分凝血活酶时间 (PTT) 为控制值的 1.5 倍。
第二周，在没有 SAH 恶化迹象的情况下，开始使用维生素 K 拮抗剂 (VKA) 口服 AC，并将国际标准化比率 (INR) 目标降低至 2.0–2.5。
经过 3 周的治疗和密切的神经系统监测，患者病情进展良好，临床症状改善，血液学参数逐渐恢复正常。21 天后，重复 CT 扫描显示 CVT 引起的 SAH 显著减少。
他出院后接受了醋硝香豆素和低剂量阿司匹林的双重治疗。随后，他作为门诊病人接受了心脏病专家、神经病学家和血液学家组成的多学科团队的随访，临床进展良好，CVT 和 SAH 完全消退。
讨论
MPN 是一组血液系统疾病，包括真性红细胞增多症 (PV)、骨髓纤维化 (MF) 和原发性血小板增多症 (ET)，其特征是所有三个谱系的克隆性干细胞增殖 [2]。真性红细胞增多症 (PV) 是一种罕见疾病，每年每 100,000 人中发病率为 2.3 例，60 岁以上男性发病率较高 [4]，40 岁以下的年轻人（如我们的患者）发病率较低。大约 96% 的 PV 患者有 JAK2 基因突变 [2]。PV 的诊断基于 WHO 的修订标准（表 2）[3]。
这种疾病可能是常规血液检查后偶然发现的，也可能表现为主要与血栓形成和/或出血相关的症状。事实上，PV 的特征是红细胞质量增加，导致血液高粘度和更高的血栓形成风险。PV 获得性血栓形成状态的发病机制复杂且多因素，可归纳为两种主要机制：第一种是异常 MPN 克隆衍生的血细胞表达促血栓形成表型，另一种涉及变为促凝血的宿主血管细胞的炎症反应 [1]。此外，疾病相关因素（例如血细胞计数增加，主要是 JAK2 突变的存在）可与患者相关因素（例如年龄、既往血栓事件史、肥胖、高血压、高脂血症、血栓形成倾向和其他已知的血栓栓塞风险因素）相互作用，从而增加血栓形成的风险。
在我们的病例中，患者没有传统心血管或静脉血栓栓塞危险因素病史。
血栓并发症可分为两类：微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症（例如：红斑性肢痛症、头痛、视力障碍、耳鸣……）是由于小血管中形成血栓所致，而大血管并发症则是大动脉或静脉中形成血栓的结果，更为严重，占 PV 患者死亡人数的 45% [5]。涉及动脉系统的事件占事件的三分之二，包括缺血性中风、急性心肌梗死 (AMI) 和外周动脉血栓形成。静脉血栓事件 (VTE) 并不那么常见（占三分之一），其代表是深静脉血栓形成、肺栓塞、腹内和 CVT [6]。
这些血栓事件，尤其是动脉血栓事件，可在诊断前发生，在近五分之一的病例中可发现疾病，并可能是 PV 患者死亡的主要原因 [7]。一项对 1545 名患者的回顾性国际研究发现，9% 的患者死于血栓并发症 [7]，另一项对 1213 名患者的研究报告称，145 例动脉血栓事件中有 30% 和 87 例 VTE 中有 11% 是致命的，分别占所有死亡人数的 24% 和 6% [8]。
我们的病例报告了一种特殊情况，患者没有家族病史，也没有心血管危险因素，但却经历了主要的动脉和静脉血栓形成，经过彻底评估后最终被发现患有 PV。
尽管 PV 与冠状动脉疾病有关，但其以 AMI 形式出现的情况仍然非常罕见，与 CVT 的关联更是少之又少。文献中，大多数病例为年轻男性，冠状动脉闭塞程度极小，我们的患者就是这种情况。Rossi 等人对 149 名 PV 患者进行了 10 年的研究，发现 11.4% 的患者发展为 MI [9]。Benita 等人报道了一例 30 岁男性患者，他死于 AMI，这是 PV 的初始表现。尸检显示，冠状动脉未发现动脉粥样硬化改变或血栓性闭塞，仅发现明显的内膜增生导致多处闭塞 [10]。
另一方面，CVT 是 PV 的一种更为罕见的并发症，据 Ferro 等人 [11] 报道，CVT 可导致多达 8.3% 的患者死亡。在 PV 患者中，CVT 通常是由于高粘滞状态导致静脉和毛细血管压力升高，从而导致脑灌注降低，造成缺血性损伤和细胞毒性水肿。此外，脑窦血栓形成会导致颅内压升高，从而导致实质出血、血管源性和细胞毒性水肿 [12]。我们的患者除了心肌梗死外，MRA 还显示 SSST CVT 与脑膜出血有关。以前从未报道过同一患者同时存在动脉和静脉血栓形成。
本文描述了无风险因素患者发生此类重大血栓事件的几种机制。其中，血细胞比容增加 > 45% 与心血管事件风险增加相关 [13]，这可以解释我们患者的 Ht 率为 64%。同样，血小板定量和定性异常以及白细胞增多症也会导致更高的 AMI 风险 [14]，例如我们的患者除了红细胞增多症外，还患有严重的白细胞增多症和轻微的血小板增多症。最近，JAK2 V617F 被发现是重大血管事件的独立风险因素 [15]，我们的患者也是如此。最后，多项研究评估了其他风险因素，例如年龄较大、既往血栓病史和心血管风险因素 [8]。
一般来说，治疗继发于 MPNs 疾病的 MI 是一项挑战，因为它需要小心谨慎地保持出血和血栓风险之间的平衡。应进行心脏病专家、介入心脏病专家和血液学家之间的多学科管理。建议进行经皮再灌注联合抗血栓治疗，然后进行细胞减灭治疗。建议将羟基脲作为一线骨髓抑制治疗，将阿那格雷作为二线治疗 [16]。对于我们的患者，冠状动脉造影显

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