经典 Bartter 综合征并发严重生长激素缺乏症：一例病例报告
抽象的
经典 Bartter 综合征是一种由 CLCNKB（氯离子通道 Kb）基因突变引起的盐耗性肾小管病。尽管生长激素缺乏被认为是经典 Bartter 综合征患者持续生长障碍的原因，但我们认为，一些报告中对生长激素缺乏的诊断并不令人信服。此外，在文献中，Gitelman 综合征似乎在某些病例中与 Bartter 综合征相混淆。在本研究中，我们描述了一个具有 CLCNKB 基因突变的新病例，并回顾了与生长激素缺乏相关的经典 Bartter 综合征的已报道病例。
我们的患者是一名日本男孩，八个月大时被诊断为患有典型的 Bartter 综合征。通过 CLCNKB 基因分析证实了 Bartter 综合征的诊断，该分析显示复合杂合突变，缺失外显子 1 至 3（源自其母亲）和 ΔL130（源自其父亲）。他的药物治疗包括钾 (K)、氯化钠、螺内酯和消炎药；这种治疗方案从八个月大时开始。我们的患者在 14.3 岁时非常矮小（131.1 厘米，-4.9 个标准差），并且对药物刺激剂的生长激素反应严重受损：对胰岛素引起的低血糖为 0.15μg/L，对精氨酸为 0.39μg/L。他对生长激素治疗的生长反应非常好。
本病例进一步证实了经典 Bartter 综合征与生长激素缺乏症之间的关联。我们建议在治疗患有经典 Bartter 综合征的儿童时应考虑生长激素状况。
介绍
经典 Bartter 综合征 (BS)，也称为 III 型 Bartter 综合征，是一种罕见的遗传性疾病，其特征是肾小管（主要是粗升支亨利氏环）失盐 [1]。该病是由编码 b 型肾氯通道 (ClC-Kb) 的 CLCNKB 基因突变引起的。患有经典 BS 的患者从婴儿期开始发育不良，并表现出低钾血症、代谢性碱中毒、肾素-醛固酮系统亢进和前列腺素过量产生。尽管钾补充剂、抗醛固酮药物和/或吲哚美辛是治疗的主要手段，但生长障碍和低钾血症的治疗仍然具有挑战性 [1,2]。
生长激素缺乏症 (GHD) 与经典 BS 之间存在关联，GHD 可能是经典 BS 患者中常见的持续生长障碍的原因之一 [2–8]。然而，已报告病例中的 GHD 程度各不相同，因此，GHD 尚未被视为 BS 的明确并发症。此外，大多数已报告的伴有 GHD 的 BS 病例并未从分子基础进行研究 [3,7,8]。此外，在文献中的较早报告中，Gitelman 综合征 (GS) 似乎与 BS 相混淆 [4–6]。本文，我们报告了一例经典 BS 病例，该病例为一名患有严重 GHD 的男孩，有记录的 CLCNKB 基因突变。我们还对经典 BS 与 GHD 之间的关联进行了文献综述。
病例介绍
我们的患者是一名日本男孩，妊娠 41 周，通过自然头位分娩出生，出生体重为 3,680 克。他的家族史很特别，因为他的姐姐比他大五岁，五个月大时被诊断出患有典型 BS：她的最终身高为 147.0 厘米（-2.1 标准差 [SD]），最近的一次评估显示她的胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 水平为 286 ng/mL（她这个年龄的正常范围为 168 至 459 ng/mL）。
我们的患者在八个月大时被诊断为患有典型 BS，基于以下发现：发育不良，代谢性碱中毒（pH 7.423；HCO3-，33.6 mmol/L；血碱过剩，+8.2），低钾血症（2.9 mEq/L），肾素-醛固酮系统亢进（血浆肾素活性 (PRA)，270 ng/mL/h；适合其年龄的正常值，2.58±1.41 ng/mL/h）；醛固酮水平，850 pg/mL（2,358 pmol/L；适合其年龄的正常值，173.7±96.3 pg/mL）。 CLCNKB基因分析证实了BS的诊断，该分析揭示了复合杂合突变，缺失外显子1至3（源自其母亲）和ΔL130（源自其父亲），后者之前已由作者TT和MA报道过。药物治疗包括钾（K）、氯化钠、螺内酯和抗炎药，从八个月大开始，目前仍在进行中。然而，如图1所示，他的血清K水平仍然相当低，因为他无法服用大量药物，尤其是钾制剂。我们的患者还表现出轻度智力障碍：他到三岁时才能够说出有意义的单词，需要专门的小学教育。
图 1
我们患者的生长图与血清钾水平的变化叠加在一起。黑色圆圈表示身高；灰色圆圈表示钾水平。箭头表示我们患者可以服用钾片的年龄，允许钾水平比以前更高。箭头表示开始生长激素治疗。*非吲哚美辛抗炎药，如托美丁钠和甲芬那酸。
11 岁时，一次肉眼血尿检查发现他患有肾结石和肾钙化症。低钾血症得到改善后，这一并发症得以缓解，而这要归功于我们的患者努力服用钾片。
患者 14.3 岁时身材严重矮小（131.1 cm，-4.9SD），因此我们需要评估其生长激素 (GH) 状况，结果发现患者患有严重的 GHD。患者血清中的 IGF-1 和 IGF 结合蛋白 3 水平分别为 80 ng/mL（该年龄的正常范围为 178 至 686 ng/mL）和 1.92μg/mL（该年龄的正常范围为 2.69 至 4.16μg/mL）。胰岛素诱导的低血糖和精氨酸治疗后，药物刺激后的 GH 水平分别为 0.15 和 0.39μg/L（表 1）。患者的骨龄为 11.4 岁（日本个体的 Tanner-Whitehouse 2-桡骨、尺骨和短骨 (TW2-RUS) 方法）。磁共振成像研究结果显示下丘脑-垂体区未见异常（图 2）。
图 2
我们患者的垂体进行磁共振成像扫描。
14.5岁时开始GH治疗，剂量为21～27μg/kg/天，生长发育明显恢复（图1）。尽管在随后的两年内，他的青春期分期从Tanner 1期进展到2期，但骨成熟度（Δ骨龄/Δ实际年龄）为1.02。GH治疗期间，血清钾水平无明显变化。
讨论
据我们所知，BS 与 GHD 的关联最早于 1977 年报道 [3]。此后，又发表了许多类似的报道 [2–8]。但我们认为文献中报道的一些较早的病例不符合 BS 的当前定义和概念，因此应认定为 GS [4–6]。GS 是另一种失盐性小管病，由编码噻嗪类敏感的钠-氯协同转运蛋白 (NCCT) 的 SLC12A3 基因突变引起 [1]。由于经典 BS 和 GS 均具有低钾性碱中毒的实验室检查结果，因此直到分子诊断时代才对这些疾病进行严格区分。分子诊断是详细研究经典 BS 的先决条件。
表 2 和表 3 分别总结了迄今为止报告的 GHD 病例，这些病例被归类为 BS [2、3、7-10] 和 GS [4-6、11-16]。我们的患者病例引人注目，因为经典 BS 的诊断是通过分子学确诊的。此外，在迄今为止报告的病例中，我们的患者对药物刺激剂的 GH 反应受损程度最严重。尽管有人可能会认为低钾血症可能会削弱 GH 反应并导致假阴性结果，但 GH 治疗的良好反应使我们怀疑存在 GHD。通过将我们的患者添加到现有的 GHD 伴 BS 病例列表中，我们认为 GHD 应被视为经典 BS 的并发症。
Flyvbjerget 等人认为低钾血症是 GHD 的致病因素 [17]。这些作者指出，喂食低钾饮食的小鼠表现出生长迟缓，IGF-1 水平低，GH 对 GH 释放因子 (GRF) 的反应减弱。从这一观察来看，低钾血症似乎是导致经典 BS 中 GHD 的可能因素之一。其他易导致低钾血症的疾病，如 GS（表 3）和 Bartter 样 Dent 病 [18] 也报告了 GHD，这一发现进一步证实了这一假设。此外，这一假设有助于区分 GHD（本报告中的患者）和非 GHD（他的姐姐）。由于可以通过胃管或药片给予大量钾，因此姐姐的血清钾水平可以维持较高，这可能阻止了 GHD 的发展。此外，由于 SLC12A1（I 型 BS）或 KCNJ1（II 型 BS）基因突变导致 GHD 与产前 BS 之间缺乏关联，这可通过以下观察结果得到解释：产前 BS 中低钾血症的纠正通常比经典 BS 中更容易。
然而，低钾血症以外的因素也可能是 GHD 发生的必要因

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