结肠镜穿孔导致诊断为 Ehlers Danlos 综合征 IV 型：病例报告和文献综述
抽象的
结肠镜穿孔是一种罕见但严重的结肠镜并发症。已知会增加穿孔风险的因素包括结肠狭窄、大面积憩室病和组织易碎。我们描述了一名男子的病例，他在接受遗传性非息肉病性结直肠癌监测时被发现因未确诊的结缔组织疾病（埃勒斯-丹洛斯综合征 IV 型）而导致乙状结肠穿孔。
一名 33 岁的白人男性，五天前因急腹症来我院就诊，此前他接受了结肠镜检查，以筛查遗传性非息肉性结直肠癌。他的病史包括双侧马蹄足。体格检查结果提示左髂窝腹膜炎。计算机断层扫描显示乙状结肠穿孔，并偶然发现右侧髂总动脉瘤。哈特曼手术是在剖腹手术期间进行的。患者术后恢复良好并出院。六个月后进行了哈特曼手术的逆转术。由于粘连紧密且肠道易碎，该手术具有挑战性。此次手术的肠道标本组织学显示外肌层变薄和纤维化。随后发现患者躯干皮肤透明，血管清晰可见。怀疑存在潜在的胶原血管疾病，基因检测显示 III 型胶原 α1（COL3A1）基因发生突变，符合 Ehlers-Danlos 综合征 IV 型的诊断。
埃勒斯-丹洛斯综合征 IV 型属于血管型，是一种罕见疾病，由 2q31 染色体上的 COL3A1 基因突变引起。该病的特征是皮肤半透明、马蹄足和可能致命的自发性大血管破裂并发症，尽管文献中也报道过自发性子宫和结肠穿孔。本病例介绍了一名患者在接受侵入性检查以诊断另一种导致其患上结直肠癌的遗传性疾病后，继发非自发性结肠穿孔，从而确诊为埃勒斯-丹洛斯综合征 IV 型。动脉造影和内窥镜检查等侵入性手术相对不适合治疗埃勒斯-丹洛斯综合征 IV 型。对于需要持续结直肠癌监测的患者，需要考虑采用穿孔风险较低的替代方法，例如计算机断层结肠造影。此外，对于患有 Ehlers-Danlos 综合征 IV 型的患者，由于组织易碎，治疗血管动脉瘤需要考虑血管内支架的风险，而非开放性手术干预。应向患者及其家人提供遗传和生殖咨询。
介绍
作为国家结直肠癌 (CRC) 筛查计划的一部分，结肠镜检查可用于检查有症状的患者，以及监测高危患者。结肠镜穿孔是一种罕见但严重的结肠镜检查并发症，据报道发生率为 0.2% 至 0.4% [1]。已知会增加风险的因素包括全层炎症、结肠狭窄、粘连、广泛憩室病和易碎组织，尤其是肿瘤 [1]。我们描述了一名因 CRC 家族史而接受筛查的男性因结肠镜穿孔而发现隐匿性结缔组织疾病的案例。
病例介绍
一名 33 岁的白人男子因急腹症和败血症被送至我们医院的急诊科，此前他在五天前于另一家医院的病房接受了结肠镜检查。他之前身体一直很好，尽管他在童年和青春期接受了两次先天性马蹄内翻足矫正手术。他的家族史表明，他的母系家族有 CRC。他的母亲和祖母死于结肠恶性肿瘤（他的母亲 42 岁），他的堂兄在 21 岁时被诊断出患有 CRC。此外，他的姨妈在 40 多岁时被诊断出患有子宫内膜癌，最近被发现携带 hMSH2 基因突变，该基因与遗传性非息肉性结直肠癌 (HNPCC) 有关。因此，他自 21 岁起已接受了五次筛查结肠镜检查，但迄今为止未发现任何异常。
他的体格检查结果显示发热和心动过速，并有局部左髂窝腹膜炎的征象。腹部和盆腔计算机断层扫描 (CT) 显示乙状结肠-降结肠连接处和相邻的近端空肠环发炎，并伴有小袋游离气体和游离盆腔液体（图 1）。顺便提一句，还发现一个直径为 2.7 厘米的孤立性右髂总动脉 (RCIA) 动脉瘤（图 2）。由于临床和放射学发现表明乙状结肠有可控的局部穿孔，因此他最初接受了非手术治疗，包括立即肠道休息、静脉输液复苏和广谱抗生素治疗。然而，在接下来的 24 小时内，他出现了更广泛的腹膜炎的征象，因此我们对其进行了紧急剖腹手术。
图 1
患者腹部的计算机断层扫描显示空肠附近有游离气体和液体，左结肠增厚并伴有炎症条纹。腹膜脂肪中存在炎症变化，尤其是靠近左结肠的部分。这些发现与乙状结肠穿孔相符。
图 2
计算机断层扫描显示右侧髂总动脉瘤（直径 2.7 厘米）有夹层。左侧髂总动脉直径为 1.4 厘米。
手术探查发现腹腔内有脓性液体，近端乙状结肠有一小处穿孔。进行结肠切除术，形成末端结肠造口（Hartmann 手术）。结肠段组织学检查结果符合急性穿孔，原因不明，因此推测是近期结肠镜检查所致。患者术后恢复良好，出院后由本院结直肠和血管外科门诊随访。
术后六个月，患者接受了 Hartmann 手术的逆转，期间未出现并发症。由于纤维粘连致密且小肠脆弱，这项手术在技术上具有挑战性，最终导致两次小肠切除术和多次肠切开术。由于病例复杂，结直肠吻合口被功能失调的回肠造口术覆盖。对此次手术中获得的结肠和小肠标本进行组织学分析显示，外肌层斑块状变薄和纤维化，一些肠段的肌层完全缺失（图 3）。没有血管炎或空腔内脏肌病的证据。未发现淀粉样蛋白，也没有任何提示肌炎的特征。有人提出，肌肉的局部缺损可能与胶原血管疾病有关。
图 3
从患者身上获取的几张显微镜组织切片。(A)该患者的一段正常结肠。(B)一段异常结肠和(C)一段异常小肠，显示外肌层斑块变薄和纤维化。(D)异常肌肉和斑块纤维化（乙状结肠）。由于该区域穿孔，它也发炎了。
随后，医生注意到患者上颚高拱、耳垂系带、手指长（但不是过度活动），前胸皮肤透明（但不是过度弹性），血管清晰可见。这些临床特征，加上先天性马蹄足病史、手术和组织学发现的肠壁变薄以及偶然发现的 RCIA 动脉瘤，都提示存在潜在的胶原血管病，特别是埃勒斯-丹洛斯综合征 IV 型 (EDS-IV)，尽管患者没有这种疾病的家族病史。因此，医生将患者转诊进行基因检测。
进行了皮肤活检以评估真皮成纤维细胞分泌的 III 型胶原蛋白水平（EDS-IV 患者通常会降低 [2]），但结果尚无定论。进行了基因检测，基因组测序显示 III 型胶原蛋白 α1 (COL3A1) 基因外显子 45 中存在杂合错义非保守突变 c.3256G > T，符合 EDS-IV 的诊断。预计该突变会将三螺旋结构域 1086 位的甘氨酸替换为半胱氨酸，尽管文献中尚未报道过，但已知三螺旋结构内的类似突变与 EDS-IV 有关 [3]。
讨论
结肠穿孔是一种罕见但严重的结肠镜检查并发症，最常发生在患有憩室病或结肠狭窄、严重患病的患者身上，尤其影响乙状结肠 [4]。易碎的肿瘤也更容易穿孔 [4]。此病例说明，患有 EDS-IV 等潜在胶原血管病且组织脆弱的个体发生内镜穿孔的风险增加。
EDS 的确切患病率尚不清楚，但估计患病率为 1/10,000 至 1/25,000 [5]。它包括一组遗传性结缔组织疾病，根据 Villefranche 分类可分为六种主要类型 [6,7]。血管型 Ehlers Danlos 综合征（EDS-IV）是一种罕见的常染色体显性遗传病，占所有 EDS 病例的 5% 至 10% [5]。它是由 2q31 染色体上的 COL3A1 基因的杂合生殖系突变引起的 [2]，导致细胞外 III 型胶原蛋白减少，从而导致结缔组织、血管结构和空腔内脏的抗拉强度丧失。因此，该病的特点是面部结构异常、易瘀伤、皮肤半透明和马蹄足，以及大血管和空腔器官（尤其是结肠）自发破裂等潜在致命并发症 [8–10]。
EDS-IV 患者的皮肤和关节过度弯曲不如其他类型的 EDS 患者明显，因此结肠穿孔或动脉瘤破裂可能是该疾病的首发症状。因此，EDS-IV 患者尤其容易出现预期寿命缩短，平均生存年龄为 50 岁 [8]。该疾病的诊断基于临床症状，以及培养的真皮成纤维细胞合成异常 III 型前胶原分子的证据，或通过识别 COL3A1 基因突变 [8]。我们患者身上发现的 COL3A1 基因突变是一种新突变，此前文献中未曾报道过，尽管众所周知类似的突变与 EDS-IV 有关 [3]。基因内的特定突变被认为不能准确预测 EDS-IV 的程度或预后 [10]，也与该疾病中观察到的并发症类型无关 [8]。
大约 80% 的 EDS-IV 患者在 40 岁之前至少经历过一次并发症 [8]。肠穿孔往往发生在十几岁到四十出头的年龄之间，最常影响乙状结肠 [8]。与本病例一样，EDS-IV 患者的结肠标本组织学通常显示肌层口径发生变化，并且可能显示由于粘膜下软组织抵抗力降低而形成的继发性憩室 [7]。
先前报告描述了儿童和成人患者群体中继发于 EDS-IV 的自发性结肠穿孔 [11,12]，尽管这些患者的手术治疗和结果各不相同 [12]。一些病例通过结肠次全切除术或全结肠切除术治疗，但大多数病例通过结肠切除术和结肠造口术治疗（Hartmann 手术）[12]。切除和改道后再吻合的尝试因反复穿孔

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