结肠癌与两种不同的肾细胞癌共存：病例报告
抽象的
我们介绍的病例是一名左肾有两个肿瘤和同时发生的结肠癌的患者。虽然之前曾报道过在同一肾脏或肾脏和其他器官或结肠和其他器官中同时存在肿瘤，但据我们所知，迄今为止，文献中还没有报道过三种原发性肿瘤同时存在的情况。
一名 72 岁的希腊籍男性因右腹部疼痛而就诊，接受一系列检查，发现胆结石、结肠肝曲肿瘤和左肾上极肿瘤。他接受了右半结肠切除术、左肾切除术和胆囊切除术，术后过程顺利。组织病理学检查显示粘液性结肠腺癌，以及左肾中的两个肿瘤，一个是乳头状肾细胞癌，另一个是嫌色性肾细胞癌。
该案例强调了需要在术前定期对患者进行扫描，以排除共存肿瘤，特别是结直肠癌患者中的无症状肾肿瘤，另外还要对并发肿瘤进行基因筛查，以检测假定的常见基因变异。
介绍
同时发生的多原发性肿瘤相对少见。这种多发性肿瘤的病因和发病机制尚不清楚。有人推测，当具有相似胚胎起源的组织同时受到致癌物或激素等因素的影响时，它们可能会同时发生肿瘤。如今，由于超声检查和计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 技术的广泛使用，结肠和肾脏中的共存肿瘤更容易被诊断出来。
一名 72 岁的希腊籍男性因右腹部疼痛来我院就诊。他接受了腹部超声检查，结果显示左肾上极有多发性胆结石和一个 4 × 3.3 厘米的肿瘤。腹部 CT 和 MRI 扫描显示左肾外缘有一个 4 厘米的实体肿瘤，延伸至脾脏的邻近表面（图 1 和 2 中的红色箭头）。扫描还显示升结肠扩张，伴随壁增厚和结肠周围脂肪组织暗淡（图 3 中的绿色箭头），这些发现表明可能有肿瘤。
图 1
计算机断层扫描 (CT) 扫描显示左肾外缘的肿瘤（红色箭头）。
图 2
MRI 扫描显示左肾外缘的肿瘤（红色箭头）。
图 3
计算机断层扫描 (CT) 扫描显示升结肠扩张，伴随壁增厚和结肠周围脂肪组织暗淡 (绿色箭头)。
随后，患者被送至我院接受进一步检查和治疗。从病史来看，患者每年吸烟 50 包，患有动脉高血压，过去五年内腹泻和便秘交替发生，无恶性肿瘤家族史。体格检查发现患者右肋下区域可触及肿块。入院时的实验室数据显示患者患有低色素性贫血，血红蛋白水平为 11.1 g/dL，甲胎蛋白水平为 7.61 ng/dL；所有其他肿瘤标志物均处于正常水平。结肠镜检查发现肝曲处有肿块，而二巯基丁二酸扫描显示双肾功能正常。
我们的病人接受了手术，进行了右半结肠切除术、左肾切除术和胆囊切除术。重建是通过端侧回肠横肠造口术进行的。术后情况顺利，九天后出院。
我们的病理科获取了以下两个标本进行组织病理学检查：
（1）右半结肠切除术，包括一段末端回肠、盲肠及阑尾、升结肠及相应的结肠周围脂肪组织。大体上，在升结肠区域附近的盲肠内发现一个外生的灰色肿瘤（大小为 5.5 × 5 × 5 cm）。宏观上，肿瘤似乎延伸穿过结肠壁。处理后，在结肠周围脂肪中发现 27 个淋巴结。
（2）左肾切除术，包括左肾（大小 12 × 9 × 4 cm）、输尿管残端和肾周组织。大体上可见两个肿瘤：一个肿瘤位于肾脏上极（大小 4.5 × 4 cm），呈白色且易碎，并被纤维包膜所限制；第二个肿瘤（大小 2.2 × 1.9 cm）为灰褐色、边界清晰的孤立肿块，伴有出血和坏死区域，位于下极附近。两个肿瘤之间的距离约为 5.5 cm。
在组织学层面，我们观察到细胞外粘蛋白池（>50% 的肿瘤组织由粘蛋白组成），其中包含单个癌细胞和形成腺泡结构和/或细胞条带的恶性上皮。癌症穿透肠壁固有肌层。未检测到淋巴结转移。诊断为粘液性结肠腺癌，Dukes B 期（图 4）。
图 4
粘液性结肠腺癌的代表性区域，描绘了细胞外粘蛋白池内的恶性上皮（苏木精和伊红复染，放大倍数×100）。
肾上极肿瘤的组织学分析显示为癌，具有乳头状管状乳头状和囊性生长模式，伴有纤维血管核心和泡沫巨噬细胞聚集（图5）。乳头状大多由高核级别、嗜酸性胞浆和假复层核的肿瘤细胞衬砌，局部由单层排列的胞浆稀少的小细胞衬砌。免疫组化显示肿瘤细胞表现出强烈的细胞角蛋白7免疫反应性。第二个肿瘤对应于具有实体生长模式的癌。观察到具有丰富胞浆的大圆形细胞、清晰的核周晕和深染的细胞核。还存在双核和多核肿瘤细胞。肿瘤细胞为上皮膜抗原（EMA）和细胞角蛋白免疫阳性，波形蛋白阴性，而Hale胶体铁染色显示网状和弥漫性染色模式（图6）。组织病理学分析诊断为乳头状肾细胞癌 2 型和局部 1 型，2 至 3 级；Furhman 分级系统，肾脏上极肿瘤为 (pT1b)（图 5），肾脏下极肿瘤为嫌色性肾细胞癌 (pT1a)（图 6）。
图 5
上极乳头状肾细胞癌的组织学切片，癌细胞具有乳头状、管状乳头状和囊性生长模式（苏木精和伊红复染，放大倍数×100）。
图 6
下极嫌色性肾细胞癌的显微镜视图。细胞大而圆，胞浆丰富，核周晕清晰，细胞核深染（苏木精和伊红复染，放大倍数 ×200）。
讨论
在我们的患者中，我们观察到三个原发性肿瘤并存，一个位于结肠，两个位于左肾。这些肿瘤符合 Warren 和 Gates 为诊断多个原发性恶性同步肿瘤而设定的标准 [1]。据我们所知，迄今为止，文献中尚未报道过此类并发病例（表 1 和 [2-21]）。
盲肠内发现一个外生性灰色肿瘤（大小 5.5 × 5 × 5 厘米），诊断为无淋巴结转移的粘液性结肠腺癌；Dukes B 期。这些肿瘤包括许多高频微卫星不稳定性 (MSI-H) 癌。有人认为 MSI 状态会影响这种组织病理学亚型的侵袭性 [22]。当这些肿瘤在直肠中发展时，它们表现出最差的总体预后 [23]。然而，其他研究报告称，粘液型和非粘液型腺癌的预后没有显著差异。
在左肾中观察到两个肿瘤。第一个肿瘤呈白色且易碎（大小为 4.5 × 4 厘米），占据肾脏的上极；另一个肿瘤（大小为 2.2 × 1.9 厘米）呈灰褐色，边界清晰，位于下极附近的孤立肿块。组织病理学检查显示，第一个肿瘤为乳头状肾细胞癌 2 型和局部 1 型，2-3 级（pT1b）；第二个肿瘤为嫌色性肾细胞癌（pT1a）。
乳头状肾细胞癌 (PRCC) 约占肾细胞癌的 10%，已知其起源于远曲小管。在这些癌症中检测到的最常见的遗传畸变是 7 号染色体三体或四体、17 号染色体三体和 Y 染色体缺失。已报告的其他变异包括 3p 间质杂合性缺失 (LOH)、与肿瘤进展相关的 12、16 和 20 号染色体三体以及与较短生存期相关的 9p13 染色体 LOH。在其他研究中，比较基因组杂交 (CGH) 分析显示，与 2 型肿瘤相比，1 型癌症中 7p 和 17p 染色体的增加更多，同时还描述了 17q 和 9p 上不同类型的等位基因失衡。总体而言，PRCC 的预后似乎比同分期和等级以及较低分期和等级的透明细胞癌更好，但较高分期和等级的预后大致相同 [24]。据报道，五年生存率为 49% 至 84% [25]。I 型似乎比透明细胞癌的预后明显更好，而 II 型的预后与透明细胞癌大致相同。肿瘤等级、分期和肉瘤样去分化等因素会影响患者的预后。
嫌色性肾细胞癌是一种相对罕见的恶性肿瘤，占肾细胞癌的 5% [24]，据说源自远曲小管的插入细胞。这些肿瘤预后良好，死亡率低于 10% [26]。这些癌症的主要遗传畸变特征是 1、2、6、10、13、17 和 21 号染色体的丢失、亚二倍体 DNA 背景以及端粒缩短。27% 的病例中存在 P53 突变，10q23.3 染色体区域的 LOH 也已报道。
已报道了许多组织学上不同的肾肿瘤在同一患者身上巧合发生的病例 [27]。其中一些描述了肾细胞癌与良性肿瘤共存，例如嗜酸细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤、平滑肌瘤和肾上腺腺瘤。其他则提到了家族性癌症综合征，即同一个患者同时罹患多种癌症或在较早年龄出现癌症或多个家庭成员患有同一种癌症。例如，尿路上皮癌与林奇综合征有关。在混合肿瘤 [28] 和 Birt-Hogg-Dubé 综合征中已报道了两到三种同时发生的肾细胞肿瘤，但在散发病例中也有报道 [16]。Tyritziset 等人最近报道了一例 57 岁男性的病例，该患者同一肾脏内同时存在嫌色细胞癌和乳头状肾细胞癌。作者假设，不同的肾肿瘤可能源自遵循不同分化途径的癌症干细胞，这些分化途径受组织微环境相互作用调控 [29]。另一种假设是从一种亚型进化为另一种亚型（例如嗜酸细胞瘤具有进化为乳头状癌的能力 [30]），或者一种恶性肾肿瘤可以转变为另一种类型。
也有记录显示，肾细胞癌会与其他部位的恶性肿瘤同时发生。这些恶性肿瘤包括泌尿系统癌症 [10]、食道癌、结直肠癌 [2]、肺癌、乳腺癌、妇科癌症、肉瘤和非霍奇金淋巴瘤。据估计，泌尿生殖系统和胃肠道肿瘤是最常见的同步癌症组合 [1]。然而，导致肾细胞癌的致病机制仍不清楚。
最近的一项研究表明，泌尿系统癌症（输尿管癌或肾盂癌，以及程度较小的膀胱癌或肾实质癌患者）患者罹患结肠癌的风险高于一般人群，反之亦然。作者推测这种双向关联可能是由常见的环境风险因素（吸烟、饮食、致癌物）、筛查偏差、共同的遗传易感性（错配修复缺陷）或一种癌症的治疗对另一种癌症的影响所驱动。就遗传易感性而言，已充分证实在遗传性非息肉病性结肠癌 (HNPCC) 中，各种错配修复基因都会受到功能影响。其中一种基因发生突变的人一生中患结肠癌的风险为 80% [31]，并且已充分证实患上结肠外肿瘤的风险增加，包括子宫内膜癌、卵巢癌、输尿管癌和肾癌 [32]。此外，对 HNPCC 患者进行微卫星不稳定性测试被描述为一种经济有效且可行的识别 HNPCC 测试候选人的方法，这表明微卫星不稳定性测试可应用于结直肠癌和泌尿系统癌症患者。
结论
本报告首次描述了左肾内结肠癌与两种不同的肾细胞癌（组织学亚型不同，乳头状和嫌色性）共存的情况。此类病例强调，有必要在结直肠癌患者中常规进行术前影像学检查以排除同步无症状肾肿瘤，并在手术后对同步肿瘤进行基因分析以检测常见的基因畸变。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及任何随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
参考
Warren S, Gates O：多发性原发性恶性肿瘤。文献调查和统计研究。Am J Cancer。1932，16：1358-1414。
谷歌学术
Halak M、Hazzan D、Kovacs Z、Shiloni E：同时发生的结肠直肠癌和肾癌：值得注意的临床实体。报告五例病例。Dis Colon Rectum。2000，43：1314-1315。10.1007/BF02237444。
文章CASPubMedGoogle Scholar
Wong C

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