家族性寒冷性荨麻疹：病例报告及文献综述
抽象的
冷热蛋白相关周期性综合征是一种罕见的遗传性疾病，可导致寒冷诱发的荨麻疹、严重关节痛以及（潜在的）肾衰竭和听力丧失。目前已有可有效控制症状并预防这种使人衰弱的疾病的并发症的治疗方法，因此认识这种疾病非常重要。
一名 60 岁的白人女性因皮疹和关节疼痛到一家综合医学诊所就诊。她的病史表明她的症状与寒冷暴露有关，但冷刺激时间测试结果为阴性。她的几代家族成员都有类似症状。
本病例强调了在寒冷诱发性荨麻疹的鉴别诊断中考虑冷热素相关周期性综合征的重要性。目前有多种针对白细胞介素-1-β 的药物可供选择，可显著缓解症状并改善患者的生活质量。
介绍
冷热蛋白相关周期性综合征 (CAPS) 是一种罕见的遗传性炎症性疾病，其独特的病理生理学与白细胞介素 1-β (IL-1β) 的过量产生有关。CAPS 包括三种综合征：家族性冷性自身炎症综合征 (FCAS)、Muckle-Wells 综合征 (MWS) 和新生儿发病的多系统炎症性疾病 (NOMID)（也称为慢性婴儿神经、皮肤、关节 [CINCA] 综合征）。这些疾病具有许多共同的表型特征，并代表着疾病严重程度的连续性；FCAS 处于较轻的一端，NOMID/CINCA 综合征处于较重的一端，而 MWS 处于中间形式。虽然它们被描述为不同的疾病，但它们之间的症状有一些重叠。炎症小体过度激活导致 IL-1β 过量产生是所有这些疾病的根本原因，最常见的原因是编码冷热蛋白的基因发生错义突变的常染色体显性遗传 [1]。
病例介绍
一名 60 岁的白人女性，因接触寒冷而出现慢性皮疹和关节痛，就诊于她的初级保健医生处。她描述了发烧和发冷，伴有红斑性斑丘疹（图 1）、头痛和寒冷引起的使人虚弱的关节痛。这些症状从童年开始就存在，并且随着时间的推移而恶化。她报告说，其他家庭成员也出现过类似症状，据说可以追溯到五代人。她看过几位医生来评估她的症状，这些症状被归因于多种疾病，包括系统性红斑狼疮和获得性寒冷性荨麻疹。她的症状曾接受类固醇和抗组胺药治疗，但效果甚微或没有缓解。进行了冷刺激时间测试，未产生荨麻疹风团。根据她的症状、家族史和对冷时间刺激测试的阴性反应，医生诊断为 CAPS。这促使她参加了 IL-1β 单克隆抗体的临床试验，几乎完全缓解了她的衰弱症状。后来的基因检测证实了 FCAS 的诊断。
图 1
冷热蛋白相关周期性综合征 (CAPS) 中的皮疹。CAPS 中的皮疹具有荨麻疹样外观。我们的患者在第一次来我们这里就诊时带了这张照片。
讨论
寒冷性荨麻疹综合征是一组异质性疾病，其特征是寒冷暴露后出现炎症。寒冷性荨麻疹的病因多种多样，大致可分为获得性寒冷性荨麻疹和家族性寒冷性荨麻疹。获得性寒冷性荨麻疹可能是原发性疾病，也可能是其他疾病的继发性疾病。常见的继发性病因包括冷球蛋白血症、传染病（梅毒、风疹、水痘、肝炎和传染性单核细胞增多症）或某些药物（青霉素、口服避孕药和血管紧张素转换酶抑制剂）[2]。对寒冷暴露的反应史可能为判断寒冷诱发的荨麻疹是获得性寒冷性荨麻疹还是家族性荨麻疹提供线索。与大多数获得性寒冷性荨麻疹不同，CAPS 的特征是对寒冷暴露的反应延迟。发病年龄早以及存在因 CAPS 并发症引起的发热和症状也可能有助于将其与获得性寒冷性荨麻疹区分开来[2]。
评估冷诱发性荨麻疹的关键诊断测试是冷刺激时间测试。在这项研究中，将塑料袋中的冰块等冷刺激施加五分钟
冷刺激时间测试通常不会在 CAPS 患者中形成荨麻疹性风团，因为与获得性寒冷性荨麻疹不同，其症状不是由组胺释放介导的。
CAPS 是一种全身性炎症性疾病，由基因 NLRP3（CIAS1）的常染色体显性顺序新突变引起。该基因突变会导致产生一种变异形式的蛋白质，即冷冻蛋白。冷冻蛋白是 NALP3 炎症小体的成员，可激活 caspase-1，进而激活 IL-1β。这些变化被认为会导致 NALP3 炎症小体的功能获得效应，从而导致 IL-1β 过量产生 [4]。
炎症小体激活和 IL-1β 过量产生与多种疾病的发病机制有关，包括 2 型糖尿病、痛风和类风湿性关节炎 [5]。最近一项针对 2 型糖尿病患者的 IL-1β 阻断试验表明，IL-1β 阻断可改善血糖控制和胰腺 β 细胞功能 [6]，目前正在进行更多研究以更好地确定 IL-1β 阻断在糖尿病治疗中的潜在作用。CAPS 是一种影响多种器官系统的全身性炎症性疾病。最常见的是皮肤，典型症状是斑丘疹、荨麻疹样皮疹，通常为非瘙痒性皮疹。几乎所有患者在出生前六个月内都会出现皮肤病变 [7]，近三分之二的 CINCA/NOMID 患者在出生时就会出现皮肤病变 [8]。 FCAS 患者在暴露于寒冷后症状的出现平均延迟两个半小时，持续时间长达 12 小时，MWS 患者的发病时间约为一至两天 [7,9]。MWS 患者的症状与暴露于寒冷的相关性不如 FCAS 患者。CAPS 还可能影响肌肉骨骼、肾脏、神经和眼部系统。关节症状范围从 FCAS 患者的关节痛到 CINCA/NOMID 患者的严重关节变形。MWS 和 CINCA/NOMID 患者经常出现肾脏受累，血清淀粉样蛋白 A 水平升高可能导致约 25% 的 MWS 患者出现肾淀粉样变性 [9]。眼部受累主要包括结​​膜炎和巩膜炎，但 CINCA/NOMID 患者可能会失明。约 60% 的 MWS 患者出现进行性神经性听力损失 [9]。
随着对 CAPS 发病机制的了解不断深入，人们开始使用针对 IL-1β 的疗法来治疗这种疾病。这些药物中，最先开发的是阿那白滞素，一种重组人 IL-1 受体拮抗剂。它最初获准用于治疗类风湿性关节炎，可减轻与 CAPS 相关的炎症 [10,11]。阿那白滞素已被证实可改善 CAPS 症状，也可能逆转或稳定 CAPS 引起的听力丧失和肾淀粉样变性 [12]。然而，阿那白滞素所见的症状改善取决于持续的每日用药，停药会导致症状复发 [10,11]。
利拉西普是一种融合蛋白，由细胞外 IL-1 受体和人 IgG1 的 Fc 部分组成，是一种较新的替代疗法。该药物可捕获 IL-1，与其结合并阻止其与 IL-1 受体相互作用。它对 IL-1β 具有高亲和力，因此可以每周给药一次 [13]。两项随机安慰剂对照试验评估了利拉西普的安全性和有效性，其中利拉西普疗法可快速且持续改善症状。利拉西普还可降低血清淀粉样蛋白 A 和 C 反应蛋白水平。利拉西普疗法最常见的不良事件是注射部位反应和上呼吸道感染 [14]。
卡那奴单抗是最新上市的治疗 CAPS 的药物。该药物是一种完全人源化的抗 IL-1β 单克隆抗体，血浆半衰期为 28 至 30 天，允许每八周给药一次。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，卡那奴单抗给药可快速、持续减轻 CAPS 患者的炎症症状，并使血清淀粉样蛋白 A 水平恢复正常。卡那奴单抗耐受性良好，很少引起注射部位反应，但疑

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