环丙沙星与非糖尿病患者的低血糖风险
抽象的
氟喹诺酮类药物与服用糖尿病药物的患者的低血糖有关，最常见的原因是药物相互作用和其他相关风险因素。除了四份已发表的病例报告外，没有研究发现环丙沙星与低血糖之间存在正相关性。除一例外，其余病例均将环丙沙星与其他降血糖药一起服用。最近，厄立特里亚国家药物警戒中心收到了一例严重的低血糖病例，患者是一名年轻健康的非糖尿病患者，在口服环丙沙星后反复发作。因此，本研究的目的是利用世界卫生组织-乌普萨拉监测中心全球药物不良反应数据库 (VigiBase®) 来评估环丙沙星与非糖尿病患者低血糖之间的因果关系。
以“环丙沙星”作为药物成分、以“低血糖”作为反应词，检索世界卫生组织全球药物不良反应数据库（2018年8月15日）。为控制混杂因素并提高数据强度，排除同时使用降血糖药（糖尿病患者）和完整度评分低于50%的病例。使用Hill标准评估因果关系。
共检索到 1989 年以来 17 个国家报告的 35 例非糖尿病患者因使用环丙沙星而发生低血糖，中位发病时间为 4 天。这些病例的中位年龄为 64 岁（四分位距为 50-85 岁），男女比例相似。环丙沙星是唯一的可疑病例，也是 48.5% 病例中唯一使用的药物。在 10 例病例中，停用环丙沙星后低血糖减轻，1 例在随后的再次用药中再次出现反应。20 例低血糖被标记为“严重”，2 例导致死亡。
该评估发现，非糖尿病患者使用环丙沙星与低血糖之间存在暗示性的因果关系。
背景
氟喹诺酮类药物是常用的抗菌药物，与血糖紊乱（低血糖和/或高血糖）有关，主要发生在服用口服降血糖药或胰岛素的糖尿病患者中 [1]。大多数使用氟喹诺酮类药物后出现低血糖的患者都有高龄、糖尿病、肾功能不全以及同时使用降血糖药物（尤其是磺酰脲类药物）等危险因素 [2,3,4]。
一项观察性研究报告称，使用氟喹诺酮类药物后，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖紊乱风险均增加 [5]。在该研究中，与其他氟喹诺酮类药物不同，环丙沙星的使用未报告任何低血糖病例，但记录了几例高血糖病例。一项系统评价 [6] 和一项回顾性队列研究 [7] 报告称，加替沙星与低血糖风险较高有关，而环丙沙星则无此风险，这导致加替沙星被撤出美国市场 [2]。此外，在已发表的病例报告中，左氧氟沙星与低血糖有关，甚至可能导致死亡 [8,9]。此外，2018 年 7 月 10 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 在审查上市后药物警戒数据时，发布了有关氟喹诺酮类药物和低血糖风险的安全警告 [10]。
美国食品药品监督管理局 [9]、欧洲药品管理局 [10] 和药品和保健产品监管部门 [11] 注册的环丙沙星产品特性摘要表明，低血糖是糖尿病患者的一种不良反应，可能是由于药物相互作用 [11,12,13] 或高胰岛素血症 [14] 所致。在所有病例中，停用环丙沙星后低血糖症状很快缓解。还有一例已发表的病例报告，报告称，一名患有肾衰竭的非糖尿病老年患者在使用环丙沙星后出现低血糖，停药后病情立即好转 [15]。据作者所知，环丙沙星与非糖尿病的年轻健康患者未见低血糖相关。
最近，厄立特里亚国家药物警戒中心接到一例严重病例，一名年轻、以前健康的无糖尿病患者在口服环丙沙星后反复出现低血糖。因此，本研究的目的是利用世界卫生组织 (WHO) 全球药物不良反应数据库 (VigiBase®) 评估环丙沙星与无糖尿病患者低血糖之间的因果关系。
方法
2018 年 8 月 15 日，研究人员对由瑞典乌普萨拉监测中心 (UMC) 开发和维护的 WHO 全球疑似药物不良反应 (ADR) 数据库 (VigiBase®) 进行了搜索。截至 2018 年 9 月 13 日，该数据库包含自 1968 年以来来自 130 多个国家提交的超过 1800 万份个案安全报告 (ICSR)[16]。
使用的搜索条件是药物成分为“环丙沙星”，反应 MedDRA（监管活动医学词典）术语为“低血糖症”（高级组术语）。使用 VigiLyze（UMC 开发的用于分析 VigiBase 数据的工具）检索反应结果、严重性、信息成分 (IC)、停止激发和再次激发以及其他相关信息。IC 值是衡量 VigiBase 中药物 ADR 不成比例性的指标，如 Bateet 等人和 Norénet 等人所讨论的 [17,18]。阳性 IC 值是一个传统阈值，表示根据 VigiBase 中的所有报告，某个药物 ADR 对的报告频率高于预期，从而显示统计信号。然后将生成的结果导出到 Excel 2016 电子表格（Microsoft，华盛顿州雷德蒙德，美国）进行描述性分析。使用 UMC 开发的工具 VigiMatch™ 消除了潜在的重复案例。
正在服用抗糖尿病药物和/或已知有糖尿病病史的患者被排除在研究之外，以排除降糖药的影响。此外，完整性评分低于 50% 的病例也被排除在外，以提高信息的强度。
使用 Hill 标准评估因果关系，通过参考环丙沙星产品特性总结和查阅医学文献来检查不良事件的“标示性”或预期性[19]。
结果
本节介绍了厄立特里亚报告的单例低血糖症的完整描述以及从 VigiBase 检索到的类似报告的特征。
病例介绍
一名 28 岁、非酒精性且既往健康的商人，来自提格里尼亚族，体重 56 公斤，之前未服用过环丙沙星，因治疗泌尿道感染而口服环丙沙星 500 mg，每日两次后出现低血糖。服用环丙沙星 4 天后（2017 年 12 月 4 日），患者主诉视力模糊、头痛、大量出汗和极度饥饿，进食后症状得到缓解。第二天，患者前往附近的诊所就诊，餐后 2 小时血糖水平为 61 mg/dl，体格检查结果正常。后来患者反复发作低血糖（每天发作四至五次）。该事件的表现为全身出汗、视力模糊和头痛，在家测量的餐后血糖水平为 61 至 89 mg/dl。
48 小时后，患者在家中失去意识，并被送往国家转诊医院的急诊科。入院时，患者的随机血糖 (RBS) 为 55 mg/dl，体格检查结果不理想，尽管患者喝了果汁，并静脉注射了 5% 葡萄糖水。后来，患者恢复意识后出院，测得的 RBS 为 89 mg/dl。在此期间，患者没有停止服用环丙沙星，因为尚未确定该药物是低血糖的可能原因。
在出院后的 2 周内，他每天经历 5 至 8 次餐后低血糖 (53– 88 mg/dl)，进食后可缓解。因此，他每 2 小时进食一次以预防低血糖，并且由于害怕低血糖发作，他几天都无法离开家。
第二周后，由于症状愈发严重，他再次就医。医生进行了全面的病史和体格检查、血细胞计数、血液化学、腹部超声检查和腹部计算机断层扫描（以排除胰岛素瘤）。除肝酶和血脂组轻度升高（血尿素氮 [BUN] = 4 毫克/分升、肌酐 = 1 毫克/分升、天冬氨酸氨基转移酶 [AST] = 116 单位/升、丙氨酸氨基转移酶 [ALT] = 185 单位/升、碱性磷酸酶 [ALP] = 82 单位/升、葡萄糖 = 69 毫克/分升）外，其他检查结果正常。此外，患者的糖化血红蛋白水平为 5.3%。由于无法进行测试，因此无法确定患者的胰岛素水平。随后，患者入院接受进一步检查，并每 2 小时喂食一次，每 6 小时监测一次血糖水平，密切随访。此外，患者每 8 小时静脉注射 5% 葡萄糖水作为维持治疗。住院期间，他的 RBS 为 43 至 98 mg/dl。后来，患者入院 12 天后出院，因为他的低血糖发作已改善为每天一至两次，初步诊断为因使用环丙沙星而导致的低血糖。他每周接受一次随访，持续 1 个月。一个月后，他的随访化学检查显示肝功能有所改善，但低血糖水平仍然存在（BUN = 14 mg/dl，肌酐 = 0.6 mg/dl，AST = 37 单位/l，ALT = 81 单位/l，ALP = 76 单位/l，白蛋白 = 5.1 mg/dl，葡萄糖 = 31 mg/dl，尿酸 = 5.7 mg/dl）。
出院后 6 周内未再发生低血糖，RBS 约 7 周内正常。在早期令人痛苦的情况中，他的体重从 56 公斤急剧增加到 83 公斤，完全康复后 10 周降至 58 公斤。患者当时被认为已从复发性低血糖中完全康复。根据 Naranjo 概率量表 [20]，该事件可能与环丙沙星有关。
为了将我们的报告放在背景中，我们对全球 ICSR 数据库 (VigiBase) 中先前报告的病例进行了审查。从 1989 年到 2018 年 8 月 15 日，全球 ICSR 数据库共收到 196 例与环丙沙星相关的低血糖病例，其中 12 例死亡。这些病例来自五大洲的 17 个国家。排除同时使用抗糖尿病药物且完整性评分低于 0.5 或 50% 的病例，共发现 35 例与环丙沙星相关的低血糖病例（图 1）。男女比例相似，中位年龄为 64 岁（表 1）。
图 1
从全球个案安全报告数据库检索的纳入标准和病例数
48.5%（35 例中的 17 例）的病例中，环丙沙星是唯一的可疑药物，也是唯一使用的药物。在 10 例病例中，停用环丙沙星后低血糖症状减轻，1 例病例在随后再次服用（重新给药）环丙沙星时再次出现反应。在 35 例病例中，发病时间中位数为开始使用可疑药物环丙沙星后 4 天。20 例病例的低血糖症状被标记为“严重”，2 例病例报告低血糖后果为致命，17 例病例恢复，2 例病例恢复，2 例病例未恢复，其余病例情况不明。
最常见的共同报告反应是药物相互作用、急性肾损伤、疲劳、低血压和意识模糊，占 5–13%。最常见的共同报告药物是兰索拉唑和磷霉素（各 3 例 [8.3%]）以及头孢呋辛、对乙酰氨基酚和泮托拉唑（各 2 例 [5.5%]）。该关联的 IC 值为 -0.62，IC025 值为 -0.84。使用 Hill 标准对环丙沙星和低血糖的因果关系评估结果总结在表 2 中。
讨论
与其他氟喹诺酮类药物不同，环丙沙星与非糖尿病患者低血糖之间的关联尚无充分证据，之前进行的研究也未显示统计
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